编者按：药物性肺损伤的临床表现和累及部位多种多样，其中最常见的药物性肺损伤是药物引起的间质性肺病（Drug-induced interstitial lung disease，DILD）。2022年7月28日19:30，肿瘤瞭望特邀广州医科大学附属第一医院呼研院呼吸内科罗群教授与复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、中山大学肿瘤防治中心王树森教授、中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授、天津医科大学肿瘤医院史业辉教授共同就DILD相关话题进行讲课和讨论。

 

 

会议伊始，大会主席马飞教授首先发表了致辞。他表示，近年来抗肿瘤药物发展迅速，尤其是以T-DXd为代表的ADC药物，更是让我们在各大学术会议中不断看到突破和治疗希望，同时也在全球引起了轰动。在乳腺癌领域，DB-01、DB-03、DB-04等研究结果的不断披露，更是逐渐拓宽了T-DXd的治疗范围。在靶向治疗、免疫治疗、化疗等诸多抗肿瘤药物给患者带来疗效获益的同时，也会带来治疗相关的DILD事件，但关于DILD的识别、监测、处理等远未引起临床专家的重视。因此，呼吸领域专家与肿瘤科医生共同就DILD相关问题进行探讨十分有必要。感谢各位专家百忙之中参与本次讨论。

 

 

 

在潘跃银教授的主持下，会议进入第一环节，张剑教授带来了《当耐受性不再掣肘T-DXd，谁还能阻止它？》的讲课。张剑教授在讲课中指出，当前DILD是T-DXd治疗过程中不可忽略的重要问题，但不可忽略不代表不能控制，如何解决这一问题是我们要重点关注的内容。当前，DILD的作用机制并不是很明确，因此，我们应聚焦于如何进一步降低DILD的发生，DILD发生后如何进行控制。

 

 

DB-03研究旨在比较T-DXd与T-DM1在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，获得超出预期的优异结果，支持T-DXd成为晚期二线治疗新标准，T-DXd改写了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的格局。DB-04研究旨在比较T-DXd与医生选择的化疗在HER2低表达（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性；在HR+人群和整体人群获得了PFS和OS双阳性结果，T-DXd开启了乳腺癌HER2低表达治疗领域新格局。无论在DB-03还是DB-04研究中，T-DXd均获得ORR显著提升，并获得OS获益的延长，先后被各大指南推荐。 

 

 

DB-03临床研究预先设定了不良事件分析，ASCO 2022大会上更新了部分的安全性数据，并对DB-03研究中安全性数据进行额外分析。截至2021年5月21日，T-DXd组中位治疗持续时间为14.3个月（范围：0.7～29.8），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7～25.1）。最常见的导致治疗停止TEAE为T-DXd组的ILD/非感染性肺炎（8.2%）和T-DM1组的血小板减少症（2.7%）。最常见的导致药物减量的TEAE为T-DXd组的恶心（6.2%）和中性粒细胞减少（3.5%），T-DM1组的血小板减少症（4.2%）以及ALT和AST升高（各2.7%）。T-DXd组相关不良事件总体上处在可控程度。

 

随后，研究者对相关数据进行了进一步分析，并测定暴露调整发病率（EAIRs）以解释T-DXd和T-DM1不同暴露条件下治疗持续时间的差异。数据截至2021年9月7日，T-DXd组中位治疗持续时间为16.1个月（范围：0.7～33.0），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7～28.5）。调整后，T-DXd治疗组发生≥3级TEAE的EAIR为0.42，T-DM1治疗组为0.70。T-DXd治疗组发生严重TEAE的EAIR为0.17，T-DM1治疗组为0.27。进一步分析结果显示，除TEAEs相关停药外，T-DXd组每患者年的EAIRs低于T-DM1组，TEAE相关停药主要与T-DXd组发生ILD/非感染性肺炎有关。

 

 

张剑教授强调，本次安全更新中，T-DXd治疗HER2+mBC患者未观察到新的安全信号，深入分析表明：T-DXd已知不良反应以血液系统和胃肠道系统为主，除此之外，呼吸系统疾病、脱发等也是患者临床常见的不良反应。在DB-03研究中，与T-DM1治疗组相比，T-DXd治疗后发生首次停药或首次减少剂量相关TEAE的时间较晚。TEAE相关首次治疗剂量减少：T-DM1治疗组为19天，T-DXd组为96天，任意TEAE相关首次治疗剂量减少发生中位时间更长。

 

大多数TEAE为1级或2级，T-DXd治疗组≥3级TEAE和严重TEAE的暴露调整发生率低于T-DM1组。T-DXd组未发生＞3级ILD/非感染性肺炎事件，也没有观察到4级或5级判定为T-DXd相关的ILD/非感染性肺炎事件。T-DXd组所有报告的LVEF不良事件为无症状的，且无心力衰竭发生，左心室功能障碍事件可控。治疗疗程初期，T-DXd组恶心和呕吐的发生率较高，随着时间的推移，脱发和疲劳发生率两组表现一致。对T-DXd组来说，整个治疗期间不良事件的发生风险和患病率增加，需要持续的支持性护理。这些数据提示T-DXd治疗HER2+ mBC的确定获益/风险比优于T-DM1。

 

 

张剑教授对DB-03研究的相关PRO数据进行了解读。两组患者HR-QoL问卷（EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR45和EQ-5D-5L）的完成依从度都很高，基线时完成率为97%，3～27周期完成率为82%。截至2021年5月21日，仍在接受研究药物的患者T-DXd组为132例（51.4%），

 

T-DM1组为47例（18.0%），中位治疗时间T-DXd组为14.3个月（0.7～29.8），T-DM1组为6.9个月（0.7～25.1）。接受T-DXd治疗的患者在治疗期间保持了全球健康状态（直到n＜20结果不再有意义为止）。

 

对于所有预先设定的PRO变量，TDD的HR在数值上倾向于T-DXd（HR范围为0.69～0.90），表明T-DXd治疗延迟mBC患者生活质量的恶化。T-DXd对生活质量的深远影响，疼痛症状延迟TDD（HR，0.75）。T-DXd与T-DM1的首次住院时间延迟：中位分别为219.5天与60.0天。

 

 

讲课最后张剑教授表示，通过对DB-03研究中安全性数据与PRO数据的分析，可以总出与T-DM1相比，使用T-DXd治疗时患者生活质量维持良好，在预先设定的量表中显示出最终恶化时间延迟，这一证据进一步支持了T-DXd与T-DM1相比改善的疗效（包括更好的PFS）和可管理的安全性，从而支持T-DXd作为HER2+ mBC患者的治疗标准。

 

 

在王树森教授的主持下，罗群教授对《抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识》进行了解读。罗群教授指出，近年来，抗肿瘤药物相关DILD发病率逐年升高。由于DILD临床表现多样，缺乏特异性诊断方法，与其他肺疾病鉴别诊断困难，易出现误诊和漏诊，如若处理不当，可能带来更多严重危害，甚至危及患者生命。鉴于当前抗肿瘤药物相关肺损伤问题日益突出，临床诊疗亟需进行规范。在此大背景下，呼吸科、肿瘤科、影像科、病理科及药学专家就DILD诊断、治疗等达成抗肿瘤药物相关肺损伤管理共识，并于2022年7月发表于《中华肿瘤学杂志》。

 

罗群教授在讲课中还提到，3%～5%的间质性肺病为DILD，发病率为4.1～12.4/百万/年。其中，抗肿瘤药物是常见的导致肺损伤的药物，ADC、TKI、ICI等不同抗肿瘤药物相关肺损伤发生率存在差异。此外NSAID、抗生素、精神科药物、抗心律失常药物也会在一定程度上导致肺损伤。对于肿瘤患者来说，药物性全身治疗是延缓肿瘤复发/延长生存期的关键，在肿瘤治疗中不可避免。然而，与药物性肝损伤和肾损伤相比，药物性肺损伤目前在临床上远未引起足够的重视。

 

不同类型抗肿瘤药物引起DILD的疾病进程差异较大，可在用药后短时间内出现，如数日到数周，也可能缓慢发生，如用药后数月。由于DILD缺乏特异性临床表现和体征，对既往有肺部基础疾病的患者，在使用抗肿瘤药物过程中，若出现原有呼吸系统症状和/或体征加重，需注意排查DILD。胸部高分辨CT是评估DILD及随诊观察的重要手段，HRCT检查较常规胸片更为敏感（敏感性＞90%），更清晰显示肺间质的改变，早期发现肺间质受累，能进行帮助鉴别诊断。

 

 

罗群教授指出，DILD患者进行胸部高分辨CT时，应注意检查时机和检查频率。对于疑诊DILD患者，应尽早行气管镜检查并酌情行病理活检。此外，还可以应用血液检查、血气分析、肺功能检查等其他辅助诊断的实验室检查帮助进行判断。

 

 

罗群教授还提到，肿瘤本身种类繁多，所用的治疗药物也多种多样，且不同患者和不同药物在肺损伤的出现时间、药物累积剂量及临床表现等方面均存在差异，因此，抗肿瘤药物相关DILD情况复杂，进行多学科协作（MDT）管理尤为重要，这就需要肿瘤科、呼吸科、放射科、病理科间进行良好的合作。由于抗肿瘤药物相关DILD特异性不明显，因此应注意与感染性疾病、肿瘤进展、放射性肺炎进行鉴别诊断。

 

 

在DILD患者治疗和管理相关内容介绍中，罗群教授提出，开始抗肿瘤治疗前，应识别高危人群，合理选择治疗药物，并进行胸部影像学与血液学检查等排查重要危险因素。抗肿瘤药物联合治疗可能会显著增加DILD发生率，因此临床治疗中应综合考量、权衡获益-风险、选择肺毒性风险较低抗肿瘤药物，治疗过程中密切监测呼吸系统症状和体征。

 

对DILD严重程度分级有助于对其进行流程化管理，G1患者密切进行监测，如出现进展按照高级别处理。G2患者立即停药，开始激素治疗。G3患者永久停药，并进行激素治疗。如需要，可考虑其他辅助治疗（对症支持治疗、防控感染）。此外，对于ADC、TKI、ICI等药物引起了ILD也应进行分级管理。

 

 

最后，罗群教授总结到，及早识别高危人群，做到早预防、早发现、早诊断、早治疗，有助于减少肿瘤药物相关DILD的发生率和致死率，改善患者预后，延长生存。当前，组建并推行多学科诊疗模式，实现对肿瘤患者的全方位、全周期的全程健康管理显得尤为重要和迫切。

 

 

在史业辉教授的主持下，会议进行到最后一个环节，全体专家就相关问题进行了讨论。

 

王树森教授：DB-01研究结果显示，T-DXd对经治的HER2阳性MBC患者仍有生存益处（中位数既往治疗线数为6）；DB-03研究为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗带来了非常大的冲击，让我们看到了T-DXd在二线治疗领域的良好治疗效果。毫无疑问，对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DXd为带来了颠覆性的变化。由此，我们也展开更多的相关思考，若患者二线治疗中应用T-DXd治疗，其后线的治疗方案应如何进行选择？期待今后相关研究结果能够为我们提供更多数据。

 

潘跃银教授：我同意王树森教授的观点，如果我们用过以T-DXd为代表的药物之后，其他靶点药物无法施展应有的贡献，可能会对患者的治疗结局产生影响。如果其出现了“走自己的路，让别人无路可走”的情况，该药物就要在治疗中往后靠；如果其能产生“走自己的路，让别人的路也更宽阔”的情况，这个药物被应用到前线的可能性就更大。因此，未来我们应该关注应用T-DXd之后对下一个药物靶点没有影响。

 

张剑教授：T-DXd在一线治疗的结局即对DB-09研究进行展望，我认为该研究一定是一个阳性结果，但需要进行等待。关于应用T-DXd后出现疾病进展，目前不仅临床医生、制药企业、申办方、研究者都在考虑类似的问题。目前TKI和化疗相关的研究正在进行中，希望能给我们更多的提示。此外，除HER2靶点治疗靶点外，乳腺癌患者还存在其他靶点，相关探索性研究也在进行中。

 

王树森教授：我们应重点关注患者的治疗史及患者目前所处的治疗阶段，并进行综合分析。对于HR+患者，如果其HER2表达为1+/2+，可以考虑给予T-DXd治疗；对于HER2 0表达的患者，虽然有数据提示T-DXd治疗有效，但是其效率相对较低，应谨慎使用。

 

张剑教授：我认为应根据患者当前的可选治疗方案及HER2表达状态进行选择。HER2表达0-1之间，病理科标注的不会很清晰，一般标注为阴性。因此，对于HER2表达为1+/2+的患者，考虑相关因素，我会在二线治疗后使用T-DXd；对于HER2 0表达的患者，希望今后能有更多的治疗相关数据给予我们提示。

 

潘跃银教授：对于每一个出现DILD的患者，我们都要结合其疾病进展速度、肿瘤负荷、基础疾病、伴随疾病及DILD的特点给予个体化的治疗。因此，正如罗群教授在讲课中提到的，对患者进行分级治疗及多学科协作十分重要。

 

罗群教授：当患者临床症状不重，但影像学累及肺叶较多，我们应引起高度重视。同时，血氧也是重要的指标。严格意义上来说，把握好影像学和血氧这两个指标，能很快监测出患者的是否出现了药物相关的DILD，肿瘤科医生可以结合临床实际情况进行使用。

 

会议最后，马飞教授对本次大会进行了总结，再次对线上专家的参与表示了感谢。并指出，相信随着《抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识》的发布，相关治疗理念及治疗策略会越来越清晰，同时患者生存期也会更长，生活质量也会更好。

 

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专家简介

 

马飞 教授

中国医学科学院肿瘤医院

主任医师、教授、博士生导师、长江学者特聘教授

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委

国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

健康中国行动推进委员会入库专家

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

北京乳腺病防治学会副理事长

北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委等职

Cancer Innovation主编

获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。

 

张剑 教授

复旦大学附属肿瘤医院   一期临床研究病房行政主任

肿瘤内科主任医师   上海“医苑新星”杰青人才获得者

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副召集人

长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委

中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主委

国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委

乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主委

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委

上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主委

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委

中国康复医学会肿瘤康复专业委员会 常委

CSCO青年专家委员会 常委 

CSCO乳腺癌专家委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会 委员

国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员

《Diseases ＆ Research》副主编

第一/共一/通讯发表SCI论文40余篇（Lancet Oncol 41.3、Ann Oncol 32.9、Nat Commun 14.9、Clin Cancer Res 12.5、J Hematol Oncol 17.4）

 

潘跃银 教授

中国科学技术大学附一院 

一级主任医师，二级教授 ，博士生导师，江淮名医安徽省肿瘤医院副院长

肿瘤学国家重点专科建设负责人

安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人

药物临床研究机构执行主任

CSCO转化医学专委会副主任委员

CSCO心脏安全专委会副主任委员

CSCO肺癌专家委员会常委

CSCO乳腺癌专家委员会常委

中国医师学会肿瘤多学科专委会常委

中国医师学会肿瘤分会全国委员

国家卫健委药物监测委员会委员

国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员

国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长

安徽临床肿瘤学会理事长

安徽省医学会肿瘤学分会候任主委

安徽省抗癌协会副理事长

安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等

获安徽省科技进步一等奖，以第一或通讯作者发表SCI100余篇

 

王树森 教授

中山大学附属肿瘤医院  乳腺癌单病种首席专家

教授、主任医师、博士生导师

中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员

中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员 

广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员 

广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员 

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员 

广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员 

广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员

 

罗群 教授

广州医科大学附属第一医院呼吸内科

主任医师、教授 、博士生导师

广东省医学会呼吸分会间质性肺疾病组副组长 

呼吸疾病国家重点实验室间质性肺疾病和结核病组副组长

广东省胸部疾病学会PDLD多学科诊疗委员会主委

中华医学会呼吸分会ILD组委员

中国医师协会呼吸分会ILD组委员

中国老年医学会呼吸病学ILD组委员

国际呼吸杂志通讯编委

主要研究领域：间质性肺疾病、呼吸力学和机械通气

 

史业辉 教授

天津医科大学肿瘤医院

乳腺肿瘤内科主任医师

天津医科大学肿瘤医院 I 期临床试验病房主任

天津医科大学肿瘤医院机构办公室负责人

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员

中国抗癌协会化疗、头颈专业委员会委员

中国医药教育协会化疗、乳腺疾病专业委员会常务委员

中国健康科技促进会生育能力保护与保存专业委员会常务委员

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会转化医学专家委员会常务委员