编者按：近年来，新型抗肿瘤药物不断涌现，为患者带来更多治疗选择与生存获益。然而，与此同时，药物引起的间质性肺病（Drug-induced interstitial lung disease， DILD）也呈现出逐年升高的趋势。目前，DILD在临床上远未引起足够的重视。2022年7月，由临床肿瘤学、呼吸病学、影像学、药学、病理学和放疗领域的多位专家共同组成的抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会，在《中华肿瘤杂志》发布国内首部《抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识（2022版）》（以下简称“共识”），《肿瘤瞭望》特邀该共识的执笔人—中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、李逸群博士对于抗肿瘤药物相关DILD的流行病学、临床表现、影像学检查、诊断、治疗与管理等内容进行解读。

 

△《抗肿瘤药物相关间质性肺病专家诊治共识》

 

 

目前已知有超过1300种药物与肺部疾病的发生有关，其中抗肿瘤药物是导致DILD的常见药物（发生率为23.0%～51.0%）。不同类型抗肿瘤药物所致DILD的发病率不同。其中，mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司等）和传统化疗药物（博来霉素、环磷酰胺、甲氨蝶呤等）发生率较高，分别为3.0%～54.0%和1.0%~40.0%；TKI类（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）、ICI类（帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等）所致间质性肺病发生率分别为0.4%～5.3%和0.9%～3.6%。此外，近几年涌现的ADC类药物如恩美曲妥珠单抗、T-DXd等，所报道间质性肺病发生率为1.9%～15.8%。

 

 

DILD的非特异性危险因素包括年龄（＞60岁、儿童）、吸烟史、职业暴露史、基线期存在肺部病变（尤其是间质性肺炎）、肺部手术史、肺部放射线暴露史、呼吸功能下降、肾功能损害（药物清除减少导致血药浓度升高）、ECOG≥2分、低体表面积、联合用药（抗肿瘤药物联合治疗可能增加肺不良反应的发生率）。

 

在开始抗肿瘤治疗前，应进行胸部影像学与血液学检查等，排查重要的危险因素，对于具有高危因素的患者，在综合考量、权衡获益-风险的情况下，可在合理范围内尽量选择肺毒性风险较低的抗肿瘤药物，并在用药过程中密切监测患者呼吸系统症状体征，及时进行相应的辅助检查，做到早发现。

 

 

DILD缺乏特异性的临床表现和体征，轻症患者无明显临床症状，随着病情进展，可能出现咳嗽（尤其是干咳）、呼吸困难、呼吸短促等症状，部分患者可闻及肺部啰音。鉴于DILD临床表现多样且缺乏特异性的诊断方法，且很容易与肺部原发疾病以及肺部肿瘤进展、感染性疾病或其他系统疾病引起的肺部症状混淆，故临床上对DILD的误诊和漏诊时有发生，如果处理不当，可能导致治疗暂停或中断，严重者甚至危及患者生命。

 

 

目前不论是影像学检查还是血清学或病理学检查，对DILD的诊断均无特异性，尽管如此，影像学检查仍在诊断DILD中扮演着非常重要的角色，尤其是胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography， HRCT），能更清晰显示肺间质的改变，故可用于早期发现肺间质受累，并帮助鉴别其他病因，如肿瘤进展、感染性疾病等。

 

此外，对于有抗肿瘤药物治疗史，出现呼吸系统症状且CT发现肺部新发病灶的患者，可考虑完善气管镜检查。支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage fluid， BALF）对于DILD的鉴别诊断有重要的参考价值，有助于排除感染、肺泡出血或肿瘤等原发病。

 

如果患者的影像学表现和实验室检查不能明确特定的肺损伤类型，且根据不同病因，需要给予明显不同的治疗策略（如间质性肺病、肺部感染、恶性肿瘤进展）时，必要时需进行肺组织病理活检。

 

此外，血液学检查、肺功能检查等在DILD的诊断与鉴别诊断中也可起到一定的辅助作用。

 

注：HRCT：高分辨率CT; CRP：C-反应蛋白; BALF：支气管肺泡灌洗液；DILD：药物引起的间质性肺病

△ 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊断路径图

 

 

当患者采用抗肿瘤药物治疗后，出现疑似抗肿瘤药物相关间质性肺病，建议及时由肿瘤科、呼吸科、放射科、药剂师和病理科医师共同组成MDT联合会诊。

 

在管理决策上 ，首先需要对DILD的严重程度进行分级，总体原则大致如下：无症状（G1级）患者无需停药，密切监测病情；若病情恶化或出现新的症状（G2级），停止抗肿瘤药物并予以激素治疗；若症状严重或危及生命（G3～G4级），应永久停止抗肿瘤药物并立即予以激素治疗，必要时予以免疫抑制剂等辅助治疗。

 

 近年来，ADC类药物在抗肿瘤领域取得许多突破而受到关注，下图总结了ADC类药物相关间质性肺病的管理原则。

 

△ T-DXd相关ILD/非感染性肺炎事件管理指南

 

 

既往由于肿瘤科医师对于DILD缺乏充分的认识，临床上误诊和漏诊时有发生。随着新型抗肿瘤药物的不断涌现，抗肿瘤药物相关间质性肺病的发病率亦呈现逐年升高的趋势，因此，我们必须对其保持高度警惕，给予足够的重视，及早识别高危人群，做到早预防、早发现、早诊断、早治疗，为患者的抗肿瘤治疗提供全方位、全周期的保驾护航。

 

△ 抗肿瘤药物相关间质性肺病管理流程图

 

未来，提高对抗肿瘤药物相关DILD的认识和诊治水平，组建多学科团队（MDT）并推行MDT模式，将在DILD的全程管理中发挥重要作用。

 

目前，就肿瘤专科医院而言，组建有呼吸科医生参与的院内MDT团队是存在难度的，为进一步促进多学科之间对于DILD的规范化诊疗，北京科创医学发展基金会计划在2022年开展“抗肿瘤药物相关性肺损伤诊治项目”。项目计划于2022年4月~2023年6月在全国范围内进行。主要形式包括组织多学科会诊专家咨询活动等，预计将覆盖多位已确诊实体瘤且正在接受或接受过抗肿瘤药物治疗的患者在相关平台的咨询费用，相信这样一个MDT平台将会为广大肿瘤科医生规范化管理DILD保驾护航，最终为肿瘤患者带来更大的用药安全性保障和治疗获益。 

 

马飞教授

中国医学科学院肿瘤医院

主任医师、教授、博士生导师、长江学者特聘教授

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委

国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

健康中国行动推进委员会入库专家

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

北京乳腺病防治学会副理事长

北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委等职

Cancer Innovation主编

获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。

 

李逸群

中国医学科学院肿瘤医院主治医师、医学博士

北京市乳腺癌协会青年委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治青年委员会委员

北京中西医结合学会肿瘤专业委员会青年委员

 

参考文献：

抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会. 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识 [J] . 中华肿瘤杂志， 2022， 44(7) : 693-702. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220412-00244.

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！