免疫检查点抑制剂（ICI）阿替利珠单抗被批准与化疗（卡铂/依托泊苷）联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗。虽然ICI通常耐受性良好，但患者可能会出现一系列与免疫相关的不良事件（irAE）。
免疫检查点抑制剂（ICI）阿替利珠单抗被批准与化疗（卡铂/依托泊苷）联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗。虽然ICI通常耐受性良好，但患者可能会出现一系列与免疫相关的不良事件（irAE）。严重的血液学irAE罕见，在文献中报道较少。[1]本文介绍一例阿替利珠单抗维持治疗期间发生获得性血友病A（AHA）的ES-SCLC病例。
AHA是由体内抗凝血因子VIII（factor VIII，FVIII）中和自身抗体所引起的一种疾病。[2]在没有出血性疾病史的成人中，AHA通常表现为自发性和可能危及生命的出血。多达一半AHA病例的病因可能是隐源性的，其余病例与自身免疫或炎症性疾病、恶性肿瘤、肝炎、糖尿病和其他原因有关。
病例介绍
一名56岁男性被诊断为ES-SCLC，左上肺叶有40mm x 63mm原发灶，疾病累及纵隔淋巴结、胸骨和左侧胸肌（T3N1M1b期）。患者的病史包括高血压、肥胖、外周血管疾病和继发于丙型肝炎、酒精和非酒精性脂肪肝病史的肝硬化伴门脉高压。经常吸烟，有40年的吸烟史。没有血液疾病的个人或家族史。
患者完成了四个周期的卡铂、依托泊苷和阿替利珠单抗的姑息性全身治疗，随访时CT显示部分缓解（PR）。在使用阿替利珠单抗16个月并继续获得疾病控制后，患者出现无症状正常细胞性贫血（血红蛋白[Hb]67 g/L，参考范围135-180 g/L）。患者被转诊进行血液学检查和输血。
一周后，检查结果发现反复贫血（Hb 67 g/L）和获得性FVIII抑制物的证据。临床检查未发现出血、瘀伤、失代偿性肝病或癌症进展，血小板计数、凝血酶时间和纤维蛋白原的结果正常，没有肝功能失代偿、溶血或尿素升高的证据。活化部分凝血活酶时间（APTT）升高（68秒，参考范围25-38秒），数据在混合研究仅部分修正（40秒）。FVIII活性降低（3%，参考范围：50-150%），检测到获得性FVIII抑制物（14.6 BU/ml）。由于检测到获得性FVIII自身抗体，证实了获得性血友病的诊断。鉴于疾病控制超过12个月，而且治疗反应持续，发生副肿瘤性AHA的可能性显著降低。
停用阿替利珠单抗，开始使用大剂量泼尼松龙。尽管在泼尼松龙治疗中，FVIII抑制物滴度有所降低（FVIII 13%，APTT 58），但患者一周后出现广泛的自发性上肢皮下血肿和肩关节血肿。6小时内使用三剂（共42mg）重组活化因子VII（rFVIIa）成功治疗急性出血，在泼尼松龙基础上加用每周100mg利妥昔单抗。没有进一步出血后遗症，患者出院回家。在接下来的4周内，泼尼松龙减量至15mg，共给予4剂利妥昔单抗。因子水平恢复到正常范围（57%），FVIII抑制物降低（1.4 BU/mL）。发病起始后三个月，没有进一步发生出血后遗症，PET/CT证实完全代谢缓解。
考虑到患者的肿瘤静止期，之前使用阿替利珠单抗治疗16个月，免疫抑制治疗后症状得到改善，这则病例被诊断为ICI诱导的获得性血友病A。
获得性血友病A可能是免疫检查点抑制剂的罕见并发症，患者若出现不明原因出血或过度出血，应怀疑发生AHA。临床医生应警惕继发于ICI治疗的严重免疫相关血液学毒性的可能性。免疫介导的AHA的管理策略可遵循相关指南推荐。迄今为止文献报告的病例都显示，因子支持和免疫抑制有助于改善病情[3-5]，其长期结果需要进一步的研究。目前可指导ICI停药和重启的研究数据有限。
文源
1.Fletcher J，et al.Acquired haemophilia A secondary to an immune checkpoint inhibitor:case report.，JTO Clinical and Research Reports(2022)，doi:https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2022.100409.
参考文献：
1.Kramer R，et al.Hematological immune related adverse events after treatment with immune checkpoint inhibitors.European Journal of Cancer.2021;147:170-181.
2.Tiede A，et al.International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A.Haematologica.2020;105(7):1791-1801.
3.Delyon J，et al.Hemophilia A Induced by Ipilimumab.New England Journal of Medicine.2011;365(18):1747-1748.
4.Gokozan HN，et al.Acquired Hemophilia A After Nivolumab Therapy in a Patient With Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Lung Successfully Managed With Rituximab.Clin Lung Cancer.Sep 2019;20(5):e560-e563.
5.Kato R，et al.Nivolumab-Induced Hemophilia A Presenting as Gastric Ulcer Bleeding in a Patient With NSCLC.Journal of Thoracic Oncology.2018;13(12):e239-e241.
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