根据美国纽黑文耶鲁大学医学院和肿瘤中心的Roy S.Herbst教授等人于2023年1月31日在《临床肿瘤杂志（JCO）》上发表的研究结果^[1]，在ADAURA研究最终的、成熟的无病生存（DFS）数据的最新分析中，所有682例非小细胞肺癌（NSCLC）患者均有3年治疗的机会，66%和41%的患者完成了计划的3年奥希替尼辅助治疗和安慰剂治疗。奥希替尼辅助治疗显示出持续的有临床意义的DFS获益，这与最初报告的结果一致，并且在所有亚组和疾病分期的患者中均观察到DFS获益。

 

近期，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICI）被证明在可切除NSCLC患者的辅助治疗中可改善DFS。奥希替尼是第三代EGFR TKI，已证明对NSCLC（包括CNS转移）有效。根据独立数据监察委员会的建议，对奥希替尼辅助治疗的III期ADAURA研究进行了主要DFS分析，由于疗效获益，该研究比原计划提前了2年报告。在接受完整肿瘤切除术（联合或不联合辅助化疗）的EGFR突变IB-IIIA期NSCLC患者中，奥希替尼与安慰剂相比显示出显著的DFS获益。II-IIIA期患者的DFS风险比（HR）为0.17（99.06%可信区间[CI]0.11-0.26，p<0.001），IB-IIIA期患者的DFS HR为0.20（99.12%CI:0.14-0.30，p<0.001），奥希替尼组和安慰剂组的中位治疗持续时间分别为22.5个月（范围：0-38个月）和18.7个月（范围：0-36个月）。作者在文章中解释说，手术后的复发无论是局部还是远处复发，都会影响复发后的生存。CNS转移在NSCLC患者中很常见，是与生活质量恶化相关的不良预后因素。在ADAURA主要分析中，接受奥希替尼治疗的患者转移性疾病发生率较低，CNS DFS HR为0.18（95%CI:0.10-0.33）。

 

在JCO发表的最新文章中，作者报告了试验方案规定的约50%成熟度时的最新DFS数据，以及进一步随访2年后的复发模式。他们还报告了根据美国癌症联合委员会（AJCC）/国际癌症控制联盟（UICC）第8版癌症分期手册，按疾病分期对DFS进行的事后探索性分析。682例IB-IIIA期（根据AJCC/UICC第7版）EGFR突变（外显子19缺失/L858R）NSCLC患者被1∶1随机分配，并根据分期、突变状态和人种进行分层，两组患者分别接受为期3年的奥希替尼（每日1次，每次80 mg）或安慰剂治疗。主要终点是研究者评估的II-IIIA期NSCLC患者的DFS。次要终点包括IB-IIIA期患者的DFS、总生存期（OS）和安全性。复发模式和CNS DFS是预设的探索性终点。

 

 

在2022年4月11日的数据截止日期，在II-IIIA期肺癌患者中，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为44.2个月和19.6个月。DFS HR为0.23（95%CI:0.18-0.30），安慰剂组中位DFS为21.9个月（95%CI：16.6-27.5），奥希替尼组中位DFS达到65.8个月（95%CI：54.4-不可计算[NC]）；奥希替尼组和安慰剂组的4年DFS率分别为70%和29%（图1）。

 

图1.II-IIIA期以及IB-IIIA期患者的DFS

 

在总体人群中，DFS HR为0.27（95%CI:0.21-0.34），奥希替尼组的中位DFS为65.8个月（95%CI：61.7-NC），安慰剂组为28.1个月（95%CI：22.1-35.0）；4年DFS率分别为73%和38%（图1）。

 

与安慰剂组相比，奥希替尼组出现局部/区域和远处复发的患者较少。奥希替尼组和安慰剂组分别有22/233（9%）和41/237(17%）患者发生了中枢神经系统（CNS）DFS事件，定义为任何原因导致的CNS疾病复发或死亡，II-IIIA期CNS患者的DFS HR为0.24（95%CI:0.14-0.42）。

 

奥希替尼的长期安全性与主要分析一致。本试验未报告新的安全性问题。

 

在这项更新后的分析中，与安慰剂相比，奥希替尼带来的DFS获益增加、DFS获益幅度、局部和远处复发风险降低、CNS DFS的改善以及一致的安全性支持奥希替尼辅助治疗可作为切除术后的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的高效治疗手段。

 

作者评论说，更新的数据强调了诊断时常规EGFR检测的重要性，以确保患者有机会获得最佳治疗。ADAURA未来关注的数据包括长期安全性、后续治疗模式和OS。肿瘤和循环肿瘤DNA分子谱用于微小残留病灶和获得性耐药分析可能会提供重要信息，以优化辅助靶向治疗策略。

 

其他正在进行中的研究将阐明奥希替尼作为可切除EGFR突变型IA2-IA3期NSCLC（ADAURA2）辅助治疗、作为EGFR突变型II-IIIB期NSCLC的5年辅助治疗（TARGET）、作为EGFR突变型II-IIIB N2期NSCLC的新辅助治疗（NeoADAURA）以及作为不可切除的EGFR突变型III期NSCLC的维持治疗（LAURA）的疗效和安全性。

 

其他EGFR TKI也在研究中被用于辅助治疗。辅助治疗研究的范围也从EGFR TKI扩展到包括ICI。然而，ICI对EGFR突变NSCLC患者的获益尚未确定，而且迄今前瞻性研究中的患者数量有限。

 

本研究之前已在ESMO 2022年大会（9月9日至13日，法国巴黎）上提交。

 

参考文献

Herbst RS，Wu Y-L，John T，et al.Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non–Small-Cell Lung Cancer:Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial.JCO;Published online 31 January 2023.DOI:10.1200/JCO.22.02186