根据Ib/II期试验（NCT02259621）的最终分析结果，在接受手术切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与历史结局相比，纳武利尤单抗（Nivolumab）新辅助治疗获得了令人鼓舞的5年无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。
根据Ib/II期试验（NCT02259621）的最终分析结果，在接受手术切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与历史结局相比，纳武利尤单抗（Nivolumab）新辅助治疗获得了令人鼓舞的5年无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）。[1]约翰霍普金斯大学悉尼金梅尔癌症中心（Johns Hopkins Sidney Kimmel Cancer Center）的Dr.Samuel Rosner认为：“这项长期随访分析的结果显示，在手术切除前仅接受2剂新辅助纳武利尤单抗治疗后，临床结果良好，这凸显了该药物在围手术期的持久性。”
Samuel Rosner，MD
约翰霍普金斯大学悉尼金梅尔癌症中心
本试验纳入了年龄≥18岁、患手术可切除的I-IIIA期NSCLC的患者。共有21例患者按计划在手术前4周接受了2剂3 mg/kg的纳武利尤单抗治疗。1例患者随后因原发疾病进展被判定为不可手术，并在入组后9个月内死于癌症。共有6例患者接受了标准辅助治疗，即按照研究方案接受了3-4个周期的以顺铂为基础的化疗。所有患者均未接受辅助放疗或靶向治疗。试验的主要终点是纳武利尤单抗新辅助治疗的安全性和可行性，这两个终点的研究结果之前已经报告。这项更新的分析描述了所有在研究治疗后成功接受NSCLC切除术的患者的5年结局。关键探索性终点是与疾病缓解相关的病理学标志物，包括pCR（病理完全缓解，定义为无残留存活肿瘤）和MPR（主要病理缓解，定义为残留存活肿瘤≤10%）。
2018年，约翰霍普金斯大学悉尼金梅尔癌症中心的Patrick M.Forde，MBBCh等人发表了这项1/2期试验的初步数据，这是第一项在任何类型癌症中评估新辅助PD-1抑制剂的临床试验。本试验表明该疗法安全可行，因为无论PD-L1状态如何，该疗法均使45%（95%CI:23%-68%）的患者达到了MPR，使10%的肿瘤完全切除患者达到了pCR，且不良反应（AE）很少。[2]
研究结果
RFS和OS
- 中位随访63个月时，在本试验中接受纳武利尤单抗新辅助治疗后接受手术切除的20例患者中，60%（n=12）在5年时无复发，80%（n=16）在5年时生存。纳武利尤单抗新辅助治疗后达到pCR的两例患者5年时均无病生存。
- I/II期NSCLC患者的RFS在数值上优于IIIA期患者（HR=0.42；95%CI:0.11-1.62）。
病理学标志物
- 关于诊断时的临床分期，获得MPR的患者中有22%（n=2）、56%（n=5）和22%（n=2）为I、II或IIIA期，而无MPR的患者中分别有18%（n=2）、45%（n=5）和36%（n=4）为I、II或IIIA期。在达到和未达到MPR的患者中，分别有33%（n=3）和36%（n=4）的PD-L1状态≥1%，22%（n=2）和55%（n=6）的PD-L1状态<1%，44%（n=4）和9%（n=1）的PD-L1状态不可评估。
- 探索性亚组分析表明，纳武利尤单抗新辅助治疗后MPR和pCR的患者具有更好的临床结局。9例患者治疗后出现MPR，其中89%（n=8）的患者在5年随访时无病生存。在5年分析中，治疗前肿瘤的MPR和PD-L1阳性的患者呈现RFS改善趋势，HR分别为0.61（95%CI:0.15-2.44）和0.36（95%CI:0.07-1.85）。对于研究观察到的7例疾病复发，86%（n=6）发生于纳武利尤单抗新辅助治疗后未达到MPR的患者。在有治疗前PD-L1评估结果的6例疾病复发患者中，4例为PD-L1阴性。
- 一项探索性分析评估了另一个病理缓解阈值：残余存活肿瘤50%或部分病理缓解，结果显示出与RFS的相关性（HR=0.36；95%CI:0.09-1.51）。将其作为连续变量进行评估时，残余存活肿瘤百分比的增加有提高复发风险的趋势（HR=2.9；95%CI:0.51-16.57）。
- 在有可用于测序分析的肿瘤样本的11例患者中，作为连续变量进行评估时，平均肿瘤突变负荷与RFS或OS改善无关，HR分别为1.0（95%CI:0.99-1.01）和1.01（95%CI:1.00-1.02）。
疾病复发情况
- 观察期内肿瘤复发7例，其中57%（n=4）发生在术后1年以上。3例患者出现胸腔内复发。7例复发患者中，4例在NSCLC复发治疗后5年仍存活，其中3例因异时性寡转移接受了局部治疗，并取得成功。
安全性
- 如前所述，纳武利尤单抗辅助治疗引起的不良事件很少，且未导致手术延迟。1例患者在最后一剂纳武利尤单抗给药后16个月发生了迟发性3级皮肤免疫相关AE，即疱疹样皮炎伴普遍性秃发。这种AE通过免疫抑制成功控制。研究者未观察到其他迟发性免疫相关AE。
- MPR患者无肿瘤相关死亡。然而，1例无NSCLC复发的MPR患者在2个月时死于颅脑损伤带来的继发性影响。未行MPR的11例患者中，6例肿瘤复发，3例死亡。
这项分析受到队列规模小和总体复发率低的限制，这类先导性研究的长期随访揭示了PD-1抑制剂在新辅助治疗中的未来前景，期待关键研究（如III期CheckMate-816试验[NCT02998528]）的长期随访。
参考文献
1.Rosner S，Reuss JE，Zahurak M，et al.Five-year clinical outcomes after neoadjuvant nivolumab in resectable non–small cell lung cancer.Clin Cancer Res.2023;29:705-710.doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-2994
2.Forde PM，Chaft JE，Smith KN，et al.Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer.N Engl J Med.2018;378(21):1976-1986.doi:10.1056/NEJMoa1716078
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