非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是一种异质性疾病，不同的NSCLC亚组可能从不同的治疗中获益。我们通常根据患者报告的吸烟史将NSCLC分为吸烟相关肿瘤和非吸烟相关肿瘤，有助于预测患者可能属于的NSCLC亚组。
非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是一种异质性疾病，不同的NSCLC亚组可能从不同的治疗中获益。我们通常根据患者报告的吸烟史将NSCLC分为吸烟相关肿瘤和非吸烟相关肿瘤，有助于预测患者可能属于的NSCLC亚组。这一区别很重要，因为从未吸烟患者和暴露于烟草烟雾的患者之间，肺癌的分子构成可能有很大差异。[1，2，3]
本文作者：荷兰鹿特丹伊拉斯谟医学中心Sophie M.Ernst，MD（左）、
Anne-Marie C.Dingemans，MD，PhD（中）
和荷兰癌症研究所Kim Monkhorst，MD，PhD（右）
然而，仅依靠患者报告的吸烟史可能无法准确反映肿瘤的真实分子谱，因为与吸烟非相关的致癌突变也可能发生于正在吸烟或既往吸烟的患者。因此，现行指南建议对所有腺癌进行驱动突变检测，而不考虑吸烟史。[4]因此，在日常临床实践中，临床吸烟史对诊断或治疗的影响有限。相比之下，指导日常临床实践的临床试验仍经常使用患者报告的临床吸烟史作为分层因素或基于吸烟史进行亚组分析。
随着NSCLC分子诊断领域的不断发展扩大，我们有机会更准确地将肿瘤分类为与吸烟相关和非相关的类型。例如，二代测序（NGS）可用于识别由各种内源性和外源性过程引起的体细胞突变模式，即突变标签。[5]其中一些突变标签之前已被证明与吸烟相关，因此我们根据个体基因组肿瘤特征对吸烟和非吸烟相关NSCLC进行分类。尽管NGS在大多数医疗机构成为标准操作，但基于基因组的NSCLC分类尚未纳入日常临床实践或临床研究。
我们研究了基于突变标签进行NSCLC分类的潜力。[6]我们使用了来自三个前瞻性转移性NSCLC患者队列（n=316）的全基因组测序和临床数据，利用两个吸烟标签和背景年龄相关标签将队列分为两个患者人群：在一个患者人群中，与吸烟相关的突变标签在癌症基因组中大量存在，即“高吸烟”（smoking high）人群；在另一个人群中，与吸烟相关的突变标签不存在，即“低吸烟”（smoking low）人群。
临床吸烟史的可靠性和实用性有限
研究的一个主要发现是，根据吸烟相关突变标签或吸烟史，转移性NSCLC被分为吸烟相关肿瘤和非吸烟相关肿瘤（图1）。尽管报告从不吸烟的大多数患者的肿瘤中很少或没有吸烟相关标签，但89例从不吸烟的患者中有4例仍被纳入高吸烟人群。对这些病例的进一步分析表明，它们与高吸烟人群中的其他患者具有相似的分子谱。由于这些吸烟特征与烟草烟雾暴露以外的其他内源性或外源性原因不相关，因此这4例患者很可能确实暴露于烟草烟雾，无论是直接暴露还是二手暴露，尽管他们自我报告的吸烟史为阴性。
图1：高吸烟人群和低吸烟人群
此外，1例患者存在KRAS G12C突变，另1例患者缺乏已知的致癌驱动基因，这些都支持患者暴露于烟草烟雾的可能性。基于肿瘤基因组和临床吸烟史进行患者分类存在差异，原因可能是患者的回忆偏倚、医疗专业人员采集病史的不准确或二手烟暴露。这些病例说明了“临床吸烟史”的缺点之一，因为有许多因素可以影响“临床吸烟史”的可靠性。
除了临床吸烟史的可靠性有限之外，它在日常实践和临床研究中的实用性还有另一个局限。我们发现，在有吸烟史的患者中，吸烟特征的呈现量是高度可变的。在曾经吸烟或当前吸烟的患者中，共有26%没有显示高吸烟特征。此外，这些患者中有一半以上携带与吸烟无关的可作为靶点的癌基因（例如EGFR/ALK/RET/ROS1）。据推测，这一临床-基因组差异（clinical-genomic discrepancy）也受到烟草烟雾暴露量的影响。
例如，在低吸烟人群中，吸烟包/年显著少于高吸烟人群。然而，在日常实践中很少以结构化的方式收集包/年的数量，通常只是一个粗略的估计。此外，患者吸烟史没有考虑吸烟行为的其他方面，如吸入行为和戒烟时间。这表明，如果分子检测仅以吸烟史为指导，并且因此未在有活跃吸烟史的患者中进行其他分析（如全面RNA分析），可靶向治疗的罕见致癌基因可能无法被发现。
对于有吸烟史的患者，这种可变性使“吸烟史”在临床研究的实用性受到质疑。具体而言，在研究免疫疗法的试验中，“吸烟史”常被用作预测患者的肿瘤分子谱以及对免疫治疗应答的因素。然而，我们的研究结果提示，使用吸烟史作为分层因素或不能准确地将患者分配到具有相似分子谱的患者组中。通过使用吸烟分子标签，可以在具有相似分子特征的亚组中更准确地评估治疗效果。
使用突变标签分析的优点
因此，突变标签分析可对日常临床实践和临床研究产生影响。然而，它也会对肺癌患者本身产生更广泛的影响。肺癌通常被认为是一种可预防的疾病，因此是自己造成的疾病，导致患者感到内疚和自责。这种病耻感会对患者的心理和情绪健康产生负面影响，甚至导致患者向医疗专业人员错报自己的吸烟史，进一步降低临床吸烟史的可靠性。[7，8]因此，在临床实践和研究中为患者去除“吸烟者”的标签，从而减轻患者对吸烟诱发肺癌的耻感，有助于减轻已经面临严重疾病的患者的心理负担。
我们的研究首次关注了基于临床吸烟史和个体肿瘤基因组突变特征定义吸烟和非吸烟相关NSCLC分类的差异，并强调了仅依赖临床吸烟史的局限性。虽然患者报告的临床吸烟史在当今仍然具有一定的价值，但我们的研究结果提示，与吸烟相关的突变标签是有前景的标志物，可能在试验中指导分子检测和优化患者分层。值得注意的是，这些突变标签也可以使用NGS进行识别，从而使其在日常临床实践和临床研究中更可行。
随着日常临床实践中使用的分子检测试剂盒的不断发展，突变标签作为生物标志物可能发挥越来越重要的作用。这将有助于在异质性NSCLC中发现分子改变，从而为肺癌患者提供更个性化和有效的治疗方案。
参考文献
1.Chapman AM，Sun KY，Ruestow P，et al.Lung cancer mutation profile of EGFR，ALK，and KRAS:Meta-analysis and comparison of never and ever smokers.Lung Cancer 2016;102:122-134.
2.Govindan R，Ding L，Griffith M，et al.Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers.Cell 2012;150:1121-1134.
3.Sun S，Schiller JH，Gazdar AF.Lung cancer in never smokers–a different disease.Nat Rev Cancer 2007;7:778-790.
4.Planchard D，Popat S，Kerr K，et al.Metastatic non-small cell lung cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up.Ann Oncol 2018;29:iv192-iv237.
5.Alexandrov LB，Kim J，Haradhvala NJ，et al.The repertoire of mutational signatures in human cancer.Nature 2020;578:94-101.
6.Ernst SM，Mankor JM，van Riet J，et al.Tobacco Smoking-Related Mutational Signatures in Classifying Smoking-Associated and Nonsmoking-Associated NSCLC.J Thorac Oncol 2022.
7.Hamann HA，Ver Hoeve ES，Carter-Harris L，et al.Multilevel Opportunities to Address Lung Cancer Stigma across the Cancer Control Continuum.J Thorac Oncol 2018;13:1062-1075.
8.Stuber J，Galea S.Who conceals their smoking status from their health care provider?Nicotine Tob Res 2009;11:303-307.
京公网安备 11010502033352号