根据在2023年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的多中心II期临床试验（NCT03625323）的结果，eftilagimod alpha+帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗可使对抗PD-1/PD-L1治疗耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤缩小且安全性可耐受。
根据在2023年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的多中心II期临床试验（NCT03625323）的结果[1]，eftilagimod alpha+帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗可使对抗PD-1/PD-L1治疗耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肿瘤缩小且安全性可耐受。
Eftilagimod alpha是一种LAG-3蛋白，作为主要组织相容性复合体II（MHC II）类激动剂触发抗原呈递细胞（APC）和CD8+T细胞的激活，研究人员假设以上机制可能导致PD-(L)1耐药性的逆转。
在2019年4月至2021年8月期间，TACTI-002研究的B部分纳入了36例既往在NSCLC一线治疗中最佳疗效为疾病进展（PD）的患者，其中66.7%患者既往在接受铂类为基础化疗的同时接受了PD-1/PD-L1抑制剂，33.3%的患者接受了PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗。中位年龄为67岁（范围46-84岁），61%为男性。33%的患者ECOG表现状态为0，67%的患者为1。大多数（78%）患者的肿瘤为非鳞状NSCLC。PD-L1水平不限，其中75%患者为PD-L1低表达（肿瘤比例评分[TPS]＜1%的患者占36.1%，TPS在1%-49%者占38.9%），TPS≥50%的患者占16.7%。
患者在前8个周期中每2周皮下注射30 mg eftilagimod，此后每3周注射一次，共1年；每3周接受200mg静脉注射帕博利珠单抗，持续1年；随后单独使用帕博利珠单抗1年。主要终点为客观缓解率（ORR）；次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究设计
疗效
eftilagimod+帕博利珠单抗在这些患者中的ORR为8.3%（95%CI:1.8-22.5），DCR为33.3%（95%CI:18.6-51.0%），50%的患者的疾病进展减缓。这种组合方案的安全性可耐受。“重要的是，联合eftilagimod和帕博利珠单抗治疗后，患者从先前免疫治疗后发生PD转变为肿瘤缩小或疾病恶化减速，”西班牙巴塞罗那de la Santa Creu i Sant Pau医院肿瘤内科的Margarita Majem在研究结果报告中说。
在2022年12月31日的数据截止点，中位OS为9.9个月（95%CI:6.5-23.0），有25个OS事件（69.4%），12个月OS率为44%，21个月OS率为39%。Majem在演讲中说，该联合方案的21个月OS率相比多西他赛等药物在此类患者中获得的10%-15%21个月OS率（取决于组织学类型）历史数据是有利的。[2，3]
eftilagimod+帕博利珠单抗的中位PFS为2.1个月（95%CI:1.9-2.1），6个月PFS率为25%。
疗效总结
3例患者部分缓解（PR）。9例患者病情稳定（SD）。3例有缓解的患者的缓解持续时间均超过18个月，一些病情稳定患者的SD持续时间超过6个月。3例缓解患者中2例PD-L1表达≥50%，第3例为PD-L1表达阳性。3例患者对一线免疫治疗均为继发性耐药而非原发性耐药。总体而言，相比PD-L1阴性和原发耐药患者，PD-L1表达较高和出现继发性耐药的患者在试验中有更好的ORR、PFS和OS结果。
在肿瘤动力学的探索性分析中，添加eftilagimod治疗后，83.3%的患者在开始eftilagimod治疗后肿瘤生长动力学改变导致肿瘤缩小或肿瘤生长减速。24例患者中，8例（33.3%）肿瘤缩小，12例（50%）肿瘤生长减速，仅4例（16.7%）肿瘤生长加速。
肿瘤动力学
安全性和耐受性
eftilagimod+帕博利珠单抗治疗的中位暴露时间为2.8个月。无患者因不良事件（AEs）中止治疗，无致死性AEs，无未知免疫相关AEs报告。发生率≥10%的最常见治疗期间出现的不良事件为虚弱（13.9%）和瘙痒（11%），无3级虚弱AE发生，出现1例3级瘙痒。
“总之，APC激活剂eftilagimod与抗PD-1抑制剂一起联用可能逆转患者对先前抗PD-(L)1治疗的耐药性，对于这种针对抗PD-(L)1肿瘤耐药患者的APCs和T细胞的创新性无化疗双重免疫治疗方案，2023 ELCC发布的研究数据支持对其进行进一步的临床研究，”Majem在报告中说。
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