编者按：根治性膀胱切除手术是肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和高危非肌层浸润性膀胱癌（HR-NMIBC）的主要手术方式，但单纯手术获益有限；对于高危上尿路上皮癌（UTUC），与单纯根治性肾输尿管切除术相比，多模式治疗可显著降低手术分期，最终提高生存率。为了进一步探索有效的围手术期治疗方案，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授、张海梁教授和朱一平教授牵头发起了一项基于PD-L1表达水平进行安罗替尼联合吉西他滨/顺铂或联合派安普利单抗围手术期治疗局部晚期尿路上皮癌的Ⅱ期临床研究（ALTER-UC-007）。张海梁教授在2023年ASCO大会的壁报环节中汇报了ALTER-UC-007研究的设计方法（摘要号：TPS4612），期待能为局部晚期尿路上皮癌的围手术期提供新的治疗模式，为患者带来更好的生存获益。

 

 

尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，严重危害人类的健康。根据肿瘤发病部位，UC包括发生于下尿路的膀胱癌和尿道癌以及上尿路的肾盂癌和输尿管癌。

 

据统计显示，约90％-95％的UC起源于膀胱，其中，MIBC约占膀胱癌的1/4，预后明显不及NMIBC。根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术是MIBC的标准治疗方案，然而，大约有50%的患者会出现术后复发^[1]。顺铂为基础的新辅助化疗可改善MIBC的总生存，5年生存率提升5%-8%^[2-3]。对于可耐受顺铂的患者，国内常用的化疗方案为吉西他滨联合顺铂（GC）方案。以顺铂为基础的新辅助化疗是MIBC标准治疗方案，病理完全缓解率（pT0）为20%-36%，肿瘤降期至非肌层侵袭性疾病（<pT2）大约50%^[4-7]。对于顺铂不耐受的患者，目前多个临床研究显示免疫检测点抑制剂单药治疗也可以获得较好的降期效果^[8-9]。为了进一步提高疗效，近几年，不少小样本研究也对免疫联合治疗的方案进行探索^[10-14]。

 

对于高危上尿路上皮癌（UTUC），根治性肾输尿管切除术前新辅助化疗的随机对照研究正在进行。尽管一些证据尚不可用，但在高危患者中，与单纯根治性肾输尿管切除术相比，多模式治疗可显著降低手术分期，降低手术难度和术后复发率，最终提高生存率^[15-17]。2022年ASCO-GU报道的吉西他滨联合顺铂新辅助治疗高危上尿路上皮癌患者的多中心前瞻性II期临床研究表明，达到病理缓解的患者PFS和OS得到改善^[18]。因此，局部晚期UTUC术前的新辅助治疗也是值得探索的方向。

 

安罗替尼（Anlotinib）是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。派安普利单抗（Penpulimab）是一款新型重组人源化抗PD-1单抗。一项派安普利单抗联合安罗替尼后线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ⅱ期临床研究结果显示，派安普利单抗联合安罗替尼后线治疗尿路上皮癌显示出良好的疗效，ORR达33.3%，DCR达80%，mPFS为6.8个月，且安全性良好^[19]。然而，尚无安罗替尼联合派安普利单抗用于尿路上皮癌围手术期治疗的探索。

 

在本次2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，由复旦大学附属肿瘤叶定伟教授、张海梁教授和朱一平教授牵头发起的ALTER-UC-007研究入选大会壁报^[20]。该研究是一项安罗替尼联合吉西他滨/顺铂或安罗替尼联合派安普利单抗围术期治疗局部晚期尿路上皮癌的前瞻性II期研究（ChiCTR2200063085）。主要入组标准为：年龄18-75岁；组织学确诊的临床分期（c）T1-T4N1-3M0，T3-4N0M0尿路上皮癌（膀胱，肾盂，输尿管和尿道肿瘤）适合并计划进行根治性膀胱切除术，肾输尿管切除术或输尿管切除术；既往未接受过T细胞共刺激或免疫检查点抑制剂治疗史；既往未接受过化疗、小分子靶向药物治疗或放疗；ECOG评分0-1。根据PD-L1表达水平分为2个队列。队列1，PD-L1表达阴性患者将接受安罗替尼（12 mg，po，qd，d1-14，q3w）+吉西他滨（1000 mg/m2，iv，d1，d8）+顺铂（35 mg/m2，iv，d1，d8）新辅助治疗，共4个周期，随后接受根治性手术，术后接受2个周期的辅助治疗，治疗方案同术前新辅助。队列2，PD-L1表达阳性患者将接受安罗替尼（12 mg，po，qd，d1-14，q3w）+派安普利单抗（200 mg/m2，iv，q3w）新辅助治疗，共4个周期，随后接受根治性手术，术后接受2个周期的辅助治疗，治疗方案同术前新辅助。研究治疗完成或中止后，将进行安全性随访和生存随访。分别于基线期、治疗期每6周、随访期每6个月进行一次肿瘤影像学评估，直至2年。主要终点为ORR。次要终点包括pCR、DFS、OS和安全性。目前研究正在入组中。

 

图1.ALTER-UC-007研究设计

 

ALTER-UC-007研究是国内外首个基于PD-L1表达水平探索安罗替尼联合吉西他滨/顺铂或安罗替尼联合派安普利单抗围术期治疗局部晚期尿路上皮癌的前瞻性II期临床研究，根据PD-L1表达生物标志物对患者进行精准选择和治疗，便于实现更好的疗效和治疗获益。此外，本研究入组患者不但包括UTUC，从疾病的临床分期角度，也选择纳入cT1-4N1-3M0，cT3-4N0M0患者，最大程度地覆盖了可能经新辅助治疗达到病理降期，进而可接受根治性手术的局部晚期尿路上皮癌患者，使更多患者通过实现病理降期有接受根治术的机会，减少疾病进展为转移性疾病的风险，为局部晚期尿路上皮癌患者的围手术期治疗提供了新的选择。

 

张海梁教授

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任

主任医师、博士生导师

复旦大学克卿书院导师

中国抗癌协会泌尿肿瘤微创学组副组长

上海抗癌协会泌尿肿瘤专委会副主任委员

上海抗癌协会理事

CSCO肾癌专委会委员

中国抗癌协会遗传肿瘤协作组委员

中国医疗保健国际交流促进会委员

Journal of Clinical Oncology中文版泌尿分册编委

《中华肿瘤杂志》编委

专家门诊：周一上午浦东院区，周二下午徐汇院区，周四上午徐汇院区

 

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20.2023 ASCO abstract TPS4612，ALTER-UC-007:A prospective phase 2 study of anlotinib with gemcitabine and cisplatin or anlotinib with penpulimab as perioperative treatment for patients with Locally Advanced urothelial carcinoma(UC).