编者按：由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）于9月9-12日在新加坡召开。《肿瘤瞭望》选取2023 WCLC报道的重要研究，邀请国内大咖专家予以点评。本文介绍华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授对HERTHENA-Lung01研究发现的见解和思考。

 

 

奥希替尼是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者标准治疗选择之一，耐药后治疗选择仍面临挑战。在奥希替尼耐药情况下，通过抗体-药物偶联物(ADC)运送细胞毒药物不依赖于引起克隆选择和耐药的潜在基因突变，而取决于细胞膜表面表达的靶蛋白。

 

目前有几种膜受体在肺癌细胞表面高表达，包括HER3、MET和TROP2。HER3是HER受体酪氨酸激酶（RTK）家族的成员之一，与其他以HER2为代表的RTKs形成异源二聚体，继而通过下游信号转导促进肿瘤的生成和转移。虽然突变较少，但它在多种肿瘤类型中均有较高表达，在NSCLC中过表达比例高达83%，此外HER3过表达还与NSCLC癌细胞的转移及患者存活率降低有关。HER3-DXd是靶向HER3的ADC，由完全人源性HER3单克隆抗体通过稳定的基于四肽的可裂解连接子连接到拓扑异构酶I抑制剂的有效药物。

 

在一项I期研究(NCT03260491)中，在接受EGFR-TKI和铂类化疗治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者中，HER3-DXd显示出有前景的疗效和可控的安全性。2023 WCLC发布了II期HERTHENA-Lung01试验(NCT04619004)的数据。

 

研究设计

 

本研究纳入既往接受过EGFR-TKI和铂类化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者。主要终点是根据RECIST 1.1标准通过盲法独立集中审查(BICR)确认的客观缓解率(ORR)。

 

研究设计

 

 

在5.6 mg/kg剂量组中，225例患者接受了HER3-DXd治疗。截至2022年11月21日，中位治疗持续时间为5.5个月。患者的既往治疗线数为3，93%（209/225）的患者接受过第三代EGFR-TKI治疗，51%（115/225）的患者有中枢神经系统（CNS）转移史。

 

BICR确认ORR为29.8%；中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月；中位无进展生存（PFS）期为5.5个月；中位总生存（OS）期的初步结果为11.9个月。既往接受过奥希替尼治疗的患者结局相似。在治疗前不同HER3膜表达水平和发生不同EGFR-TKI耐药机制的患者中，均观察到临床活性。

 

在总体人群和各亚组均观察到有临床意义的疗效

 

在基线时未接受放射治疗的脑转移患者(n=30)中，BICR根据CNS RECIST标准确定的CNS ORR为33.3%（95％CI:17.3％-52.8％）；其中9例患者达到完全缓解（CR），1例部分缓解（PR）。

 

在总体人群和各亚组均观察到有临床意义的疗效

 

不良事件(AE)可控且可耐受，与之前的观察结果一致：药物相关的AE为16例患者(7.1%)停药，4例患者(1.8%)死亡相关；45.3%的患者发生≥3级药物相关不良事件。

 

安全性

 

12例患者(5.3%)发生药物相关性间质性肺病(1级，n=1；2级，n=8；3级，n=2；5级，n=1)。

 

间质性肺病（ILD）发生情况总结

 

在这一治疗选择有限、需求未满足的人群中，HER3-DXd显示出有临床意义的疗效；此外，本研究首次报道了HER3-DXd在CNS转移患者中的疗效。总体而言，对于既往接受过治疗的EGFR突变NSCLC患者，HER3-DXd是一种有前景的疗法。

 

 

HER3作为ERBB家族的成员之一，在NSCLC、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等多种癌种中均有表达。在NSCLC中，HER3的表达水平与不良预后和EGFR-TKI耐药相关。随着ADC时代的到来，HER3受到了越来越多的关注，是目前研究的有潜力克服EGFR-TKI耐药的热门靶点。

 

Patritumab Derextecan(U3-1402，HER3-DXd)是目前临床研究进展最快的ADC，由完全人源性HER3单克隆抗体通过稳定的基于四肽的可裂解连接子连接到拓扑异构酶I抑制剂（DXd）组成。2021年ASCO大会报道了HER3-DXd的一项全球多中心、剂量爬坡/扩增的I期研究U3-1402-A-U102中队列一的研究数据[1]，结果显示在EGFR-TKI耐药的57例患者中，HER3-DXd 5.6mg/kg治疗的确认ORR为39%，中位DoR为6.9个月，中位PFS为8.2个月，对于耐药机制为EGFR通路依赖性和非EGFR/MET通路依赖的患者，均有良好的缓解，这也使该药成为了应对三代EGFR-TKI耐药NSCLC患者的潜力新星，引起广泛关注和期待。在2023年的JSMO大会上，将U3-1402-A-U102研究的队列1+3a进行合并分析，发现在78例既往接受过三代EGFR-TKI和含铂化疗的患者中，HER3-DXd显示出41%的ORR率，中位PFS为6.4个月，中位OS为16.2个月。

 

 

2023 WCLC展示的HERTHENA-Lung01为一项II期研究，拟进一步探索HER3-DXd 5.6mg/kg在EGFR-TKI和含铂化疗经治后的NSCLC中的疗效和安全性。在225例患者中，观察到了ORR为29.8%；中位DOR为6.4个月，中位PFS为5.5个月；中位OS的初步结果为11.9个月。从总体的研究数据来看，较前期I期的疗效数据均有一定程度的下降（非头对头研究无法直接对比），可能与纳入人群的基线特征差异有关。在U3-1402-A-U102中，既往接受过系统性治疗的线数为4（1-9），中位线数比当前研究更为后线，而且仅有77%的患者接受过奥希替尼和含铂化疗的治疗，提示我们前序治疗方案及治疗线数可能对疗效数据会有比较大的影响。HER3-DXd疗效的最佳线数和前序治疗方案的排布还有待进一步的研究证实。

 

研究还纳入了部分脑转移的人群，CNS ORR为33.3%（10/30），其中9例达到了完全缓解，这与I期U3-1402-A-U102研究的队列1+3a合并分析中观察到的结果具有一致性[CNS ORR 32%（20/55），其中1例完全缓解]，提示HER3-DXd虽然作为一个大分子药物，在脑转移这部分临床预后不良的人群中，也能观察到一定的临床疗效。研究病例数还比较有限，有待于进一步的研究证实。

 

从药物的安全性上来看，45.3%的患者发生≥3级药物相关不良事件（TRAE），较U3-1402-A-U102研究中观察到≥3级TRAE发生率（56.9%）略有降低，可能与纳入人群的治疗线数有关。对于单药治疗来说，HER3-DXd整体的不良反应发生率还是比较高的，这也为后续的HER3-DXd与奥希替尼联合治疗方案（HERTHENA-Lung02）的安全性带来了较大的挑战。值得注意的是，12例患者(5.3%)发生药物相关性间质性肺疾病(1/2级9例；3级2例；5级1例)，说明有受试者在治疗中因ILD不良反应发生了死亡事件。其间质性肺病的发生率与payload同为DXd的HER2 ADC药物DS8201（HER2-DXd）在DESTINY-Lung02研究中的发生率（5.9%）基本一致。

 

目前对于EGFR-TKI耐药后的治疗方案的选择主要以化疗为主，在ORIENT-031研究中信迪利单抗+IBI305+含铂化疗组的mPFS为7.2个月，mOS为21.1个月，是目前克服EGFR-TKI耐药的唯一的阳性结果的III期临床研究。HER3-DXd是一种有前景的克服EGFR-TKI耐药的治疗手法，但其疗效能否优于当前治疗方案、不良反应在临床中能否得到很好的管理，最终能否改变当前的治疗格局还有待于进一步的验证。

 

参考文献

1.Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan(HER3-DXd)in EGFR Inhibitor–Resistant，EGFR-Mutated Non–Small Cell Lung Cancer.Pasi A.Jänne，Cancer Discovery，2022