尽管KRAS抑制作为单一疗法在肺癌和胰腺癌中具有临床活性，但结直肠癌需要包含EGFR抑制剂在内的双重疗法。本文中，匹兹堡大学医学院的Ibrahim Halil Sahin教授、BC癌症协会(BC Cancer)的Jonathan M. Loree教授、德克萨斯大学西南医学中心胃肠放射肿瘤科主任Nina N. Sanford教授对抑制KRAS突变的新策略进行了阐述。
KRAS突变代表着一组具有不同致癌活性的异质遗传改变。与其他KRAS突变不同，KRASG12C突变的开关口袋Ⅱ（switch pocket-Ⅱ）区域中的甘氨酸突变为半胱氨酸。半胱氨酸是一种含硫氨基酸，可用于开发不可逆的硫结合共价抑制剂。尽管KRAS抑制作为单一疗法在肺癌和胰腺癌中具有临床活性，但结直肠癌需要包含EGFR抑制剂在内的双重疗法。本文中，匹兹堡大学医学院的Ibrahim Halil Sahin教授、BC癌症协会(BC Cancer)的Jonathan M. Loree教授、德克萨斯大学西南医学中心胃肠放射肿瘤科主任Nina N. Sanford教授对抑制KRAS突变的新策略进行了阐述。
什么使得KRASG12C与其他KRAS突变相比具有潜在的靶向性？
KRAS是一种与几种癌症生存结果较差相关的癌基因[1]。虽然由于KRAS独特的分子结构和有限的表面凹槽，其一度被认为是不可成药靶点，但是KRAS现在被列为可操作的变异。KRAS蛋白与细胞信号传导GTP/GDP依赖性转换开关活性有关；GTP激活KRAS，而GDP-bound的KRAS则处于不活跃状态[2]。KRAS癌蛋白中GTP水解为GDP关闭了其致癌活性，作为一种调节机制[3]，大多数KRAS突变导致GTP水解减少，导致癌基因持续激活。
2013后Ostrem等描述了KRASG12C中独特的结构特征，开关Ⅱ区域（S-ⅡP）中较深的勾槽，将其命名为“开关Ⅱ口袋”[4]。该凹槽的存在使得研究人员能够利用半胱氨酸结合分子来抑制KRASG12C的活性。具体而言，对KRASG12C共价（不可逆）结合的化合物进行实验，可成功研发通过以GDP-bound（非活性）形式捕捉KRASG12C的药物。这是可能的，因为KRASG12C变异保留了将GTP结合（活性）KRASG12C转化为GDP结合（非活性）KRASG12C的内在水解活性[5]。尽管Ostrem等人识别出的特异性共价抑制剂没有进入临床，但更有效的共价抑制剂，如sotorasib和adagrasib，已经改善了某些携带KRASG12C突变的癌症的结局[6，7]。KRASG12C这些独特的分子特征，包括S-IIP中的半胱氨酸残基和固有的水解活性，在其他KRAS突变中并不存在[8]。
靶向KRASG12C时肿瘤类型重要吗？
在几种实体瘤中，KRASG12C突变的发生率并不相同，在非小细胞肺癌中KRASG12C突变是最常见的突变类型，发生率为10%~15%，在胃肠道肿瘤中KRASG12C突变发生率为3%~5%[9]。由于其独特的分子环境，针对KRASG12C突变的策略因癌症类型而异，对KRASG12C抑制剂单药治疗的反应也各不相同；虽然单一药物，如sotorasib，在肺癌和胰腺癌中显示出有希望的结果，但对结直肠癌患者进行单一治疗的反应率约为10%[6]。这主要是因为通过抑制KRAS，MAPK信号通路受抑制，导致EGFR活性上调。因此，对于结直肠癌患者，EGFR阻断与KRASG12C抑制剂的联合治疗可产生更有意义的临床结果，缓解率为30%至50%，无进展生存期提高约6个月[7，10]。
在联合抑制KRAS和EGFR的临床试验中，3/4级毒性发生率从16%到38%不等，黄斑丘疹和腹泻是最常见的严重毒性[7，10]。没有5级毒性的报道。与KRASG12C抑制剂相关的其他常见毒性是胃肠道（恶心、呕吐和腹泻）和肌肉骨骼（肌痛和肌肉痉挛）事件。
结语
针对KRASG12C的研究已经取得了进展，因为这种致癌基因的独特分子特征将其与其他KRAS突变区分开来。破解KRASG12C的编码可以为成功开发针对其他RAS突变的药物铺平道路，改善MAP激酶驱动的实体瘤的治疗效果。
参考文献上下滑动查看更多内容
1. McCormick F. KRAS as a therapeutic target. Clin Cancer Res. 2015;21(8):1797-1801.
2. Loree JM， Wang Y， Syed MA， et al. Clinical and functional characterization of atypical KRAS/NRAS mutations in metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(16):4587-4598.
3. Hobbs GA， Wittinghofer A， Der CJ. Selective targeting of the KRAS G12C mutant: kicking KRAS when it’s down. Cancer Cell. 2016;29(3):251-253.
4. Ostrem JM， Peters U， Sos ML， Wells JA， Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548-551.
5. Lito P， Solomon M， Li L-S， Hansen R， Rosen N. Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science. 2016;351(6273):604-608.
6. Hong DS， Fakih MG， Strickler JH， et al. KRASG12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors. N Engl J Med. 2020;383(13):1207-1217.
7. Yaeger R， Weiss J， Pelster MS， et al. Adagrasib with or without cetuximab in colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;388(1):44-54.
8. Pietrantonio F， Yaeger R， Schrock AB， et al. Atypical RAS mutations in metastatic colorectal cancer. JCO Precis Oncol. 2019;3:1-11.
9. Salem ME， El-Refai SM， Sha W， et al. Landscape of KRASG12C， associated genomic alterations， and interrelation with immuno-oncology biomarkers in KRAS-mutated cancers. JCO Precis Oncol. 2022;6(6):e2100245.
10. Desai J， Han SW， Lee JS， et al. Abstract CT029: phase Ib study of GDC-6036 in combination with cetuximab in patients with colorectal cancer (CRC) with KRAS G12C mutation. Cancer Res. 2023;83:8s (suppl; abstr CT029).
京公网安备 11010502033352号