几十年来，局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的治疗没有取得重大进展。标准治疗方法是同期放化疗，但大多数患者也会在2年内复发，只有少数患者能存活5年。来自莎拉坎农研究所的David R.Spigel教授在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上介绍了ADRIATIC试验的结果（摘要号LBA5），为LS-SCLC治疗带来新希望。本文介绍研究主要内容以及MD安德森癌症中心Lauren Byers教授的视频点评。

 

ADRIATIC旨在评估度伐利尤单抗（durvalumab）作为LS-SCLC同步放化疗后巩固疗法的作用，这是第一项在此类患者中探索免疫疗法作用的III期研究。受试者均患有I-III期局限期小细胞肺癌，体能状态良好，所有患者在随机分组前均接受了同期放化疗。预防性颅脑照射（PCI）的使用由研究者自行决定。双重主要终点是度伐利尤单抗组对比安慰剂组的总生存（OS）和无进展生存（PFS）。

 

ADRIATIC试验设计

 

ADRIATIC研究显示，度伐利尤单抗治疗可使LS-SCLC患者的OS和PFS均获得统计学显著且具有临床意义的改善。OS风险比为0.73，相当于死亡风险降低27%，在3年多的随访后，P值为0.0104。度伐利尤单抗组的中位OS为55.9个月，而安慰剂组为33.4个月，OS优势近2年；3年OS率分别为56.5%和47.6%。度伐利尤单抗治疗的OS获益在所有预设亚组中一致，无论是基于年龄、性别、种族、所用化疗方案、放射计划或是否接受PCI的分组。

 

ADRIATIC研究OS

 

PFS风险比为0.76，相当于进展或死亡风险降低24%，P值为0.0161，中位随访期略长于2年。度伐利尤单抗组的中位PFS为16.6个月，而安慰剂组为9.2个月，优势约为7.4个月；里程碑式2年PFS率分别为46.2%和34.2%。度伐利尤单抗治疗的PFS获益似乎在所有预设亚组中一致。

 

ADRIATIC研究的PFS

 

约三分之一的度伐利尤单抗组患者和约四分之一的安慰剂组患者接受了整整2年的治疗。未完成治疗的最常见原因是疾病进展。约46%的度伐利尤单抗组患者和58%的安慰剂组患者在疾病进展时接受了额外治疗。

 

关于安全性，度伐利尤单抗组和安慰剂组的3-4级不良事件发生率分别为24.4%和24.2%。导致治疗中断的不良事件在度伐利尤单抗组为16.4%，而安慰剂组为10.6%，5.3%的度伐利尤单抗组患者出现3-4级免疫介导不良事件，而安慰剂组为1.5%。

 

放射性肺炎是最常见的毒性，度伐利尤单抗的任意级别肺炎的发生率为38.2%，而安慰剂为30.2%；3-4级肺炎事件发生率分别为3.1%和2.6%。度伐利尤单抗组发生了一起5级肺炎事件。导致治疗中断的肺炎发生率分别为8.8%和3%。

 

总体而言，长达2年的度伐利尤单抗巩固治疗耐受性良好。鉴于治疗获益和可耐受的安全性，研究作者表示，度伐利尤单抗巩固治疗将成为局限期小细胞肺癌患者的新标准治疗方案。

 

德克萨斯大学MD安德森癌症中心Lauren Byers担任2024 ASCO点评专家，她在《肿瘤瞭望》访谈中进一步解读了ADRIATIC研究对局限期小细胞肺癌治疗的影响。

 

Dr.Byers:自20世纪80年代以来，大约40年前，局限期小细胞肺癌的标准治疗并没有明显改变。在ADRIATIC研究中，患者接受传统化疗和放疗后加用度伐利尤单抗作为巩固治疗，显著改善了患者的总生存期和无进展生存期。基于这一新的数据（这是第一次期中分析），基于与标准治疗组相比实现OS接近2年的改善，我认为ADRIATIC研究将立即改变局限期小细胞肺癌的标准治疗。

 

Dr.Byers:The standard treatment for limited-stage small cell lung cancer has really not changed significantly since the 1980s，about 40 years ago.In the ADRIATIC study，the addition of durvalumab as consolidation after patients had received traditional chemotherapy and radiation significantly improved patient’s overall survival，as well as progression-free survival.Based on this new data coming out(this was the first interim analysis)，based on the improvement in overall survival，approaching an improvement of two years，compared to the comparative arm，which was the standard-of-care，I think this will immediately change the standard-of-care of what we can offer our patients.

 

Dr.Byers：ADRIATIC研究的一个潜在问题是，增加免疫治疗将导致更多的肺炎（尤其是对近期完成放疗的患者）。这是因为胸部放疗会引起肺炎，免疫治疗也会。幸运的是，根据研究结果，在放化疗后加用度伐利尤单抗治疗的患者中，我们未观察到肺炎发生率的显著增加。

 

Dr Byers:One of the potential concerns with the ADRIATIC study was that adding immunotherapy，especially in patients who had recently completed radiation，would result in more pneumonitis.This is because thoracic radiation can cause pneumonitis，and so can immunotherapy.Fortunately，based on the study results，we did not see a significant increase in the incidence of pneumonitis in patients who received the addition of durvalumab after their chemoradiation.

 

Dr.Byers：我认为ASCO 2024对于从事肺癌患者治疗的人来说是一个非常令人兴奋的会议。我认为有几个新进展将继续改变我们治疗患者的方式。首先，我们看到常规用于晚期转移性肺癌的药物被用于肺癌的早期阶段，并真正为完成手术或接受过放疗的患者提供了进一步的获益。此外，2024 ASCO发布了非常令人兴奋的新疗法数据，例如tarlatamab，这是一种DLL3双特异性t细胞衔接器，最近被批准用于晚期小细胞肺癌。我们了解到一些目前正在进行的、在小细胞肺癌治疗中展现前景的新型抗体-药物偶联物（ADC）的研究。

 

Dr.Byers:I think ASCO 2024 is a really exciting meeting for those of us who treat patients who have lung cancer.There are several new advances that I think will continue to change how we can take care of patients.First，we are seeing drugs that we routinely use in more advanced metastatic lung cancers being brought into earlier stages of cancers，and really providing further benefit for patients who have either completed surgery or had radiation.In addition，I think we have some very exciting new therapeutics.For example，tarlatamab，which is a DLL3，bispecific，T-cell engager，was recently approved for advanced small cell lung cancer.And we will hear several studies that are ongoing currently with new antibody-drug conjugates that are looking promising for small cell lung cancer as well.

 

参考文献

Spigel DR，Cheng Y，Cho BC，et al.ADRIATIC:durvalumab(D)as consolidation treatment(tx)for patients(pts)with limited-stage small-cell lung cancer(LS-SCLC).?J Clin Oncol.2024;42(suppl 17):LBA5.doi:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA5