非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）在所有膀胱癌患者中占比70%以上，对于这部分NMIBC患者而言，治疗目标是消灭肿瘤细胞，防止复发和进展，同时尽可能保留膀胱功能和生活质量。2024年8月8日~11日，中国医师协会泌尿外科医师分会年会在西安举行，会后《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀天津医科大学第二医院胡海龙教授现场分享我国NMIBC患者未被满足的临床需求、新型治疗策略进展以及未来发展方向。
编者按：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）在所有膀胱癌患者中占比70%以上，对于这部分NMIBC患者而言，治疗目标是消灭肿瘤细胞，防止复发和进展，同时尽可能保留膀胱功能和生活质量。2024年8月8日~11日，中国医师协会泌尿外科医师分会年会在西安举行，会后《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀天津医科大学第二医院胡海龙教授现场分享我国NMIBC患者未被满足的临床需求、新型治疗策略进展以及未来发展方向。
01
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：目前我国NMIBC患者还有哪些未满足的临床需求？
胡海龙教授：今年国家癌症中心最新发布的《2022年中国恶性肿瘤流行情况分析》表明[1]，男性膀胱癌发病比例为5.7/10万，占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第二位。而其中的NMIBC在所有膀胱癌患者中占比70%以上[2]，需要临床医生的规范诊断与治疗。
对于NMIBC患者，我们泌尿外科医生及基层医院的普外科医生均可进行微创手术（即通过尿道进入膀胱切除相应肿瘤），但此过程需要重视多种细节，包括术前诊断、术中病理获取、术后精准诊断等等；稍有疏忽则可能导致诊断不明或治疗不规范。目前已经针对NMIBC风险进行了分组，并针对不同组别（低危、中危、高危、极高危）患者制定了相应治疗策略。
在治疗方面，我国也开展了多项NMIBC的治疗探索，这些研究涵盖了众多患者类型：包括卡介苗治疗无反应的患者，未经卡介苗治疗的患者，以及部分中危NMIBC患者等等。未来我国可能会有许多新型国产药物上市，从而进一步满足NMIBC患者需求。
在诊断方面，我们不仅可以利用蓝光膀胱镜有效提升中国人群的诊断性能，还可以结合2024年即将上市的新型器械和手段，进一步改善诊断准确性。同时，尿液检测也在膀胱癌的筛查和诊断方面具有重要作用。常规尿液检查可通过巴氏染色或瑞吉染色发现异常，但其灵敏度较低；而通过尿液低深度测序、甲基化检测、尿液染色体不稳定分析等进行诊断，甚至可以结合人工智能进行分析，从而提高NMIBC的无创检测性能。总之，对于NMIBC患者而言，从诊断到治疗，仍有很多问题亟待解决。
02
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：对于BCG无反应的NMIBC，目前也出现了TAR-200、TAR-210等新型膀胱内给药系统。这种治疗策略对于需要保膀胱的患者而言，有何价值？
胡海龙教授：膀胱内缓释器械的应用是一种创新的临床治疗策略。在此之前，通常进行膀胱灌注治疗，即将化疗药物通过导尿管注入膀胱，利用药物自身的毒性作用，达到破坏残留的肿瘤细胞、降低肿瘤复发的目的。但这种治疗策略会导致化疗药物接触膀胱粘膜时间有限，较难达到高浓度的药物治疗疗效；因而研究人员开发了这种缓释器械，通过稳定释放药物来控制肿瘤进展。研究发现，膀胱灌注的CR率低于30%，但通过缓释器械使用吉西他滨等药物，CR率可达70%以上[3]；而缓释针对FGFR2/3突变的药物厄达替尼，则可进一步提升CR率至90%以上[4]，这是因为大部分luminal型NMIBC患者存在FGFR2/3突变。
同时，其他研究中也正在进行，探索这种缓释系统在UTUC领域的用武之地。既往的UTUC治疗只能通过手术全切达到肿瘤控制效果，而现在如果可以使用缓释装置，则可能达到保留肾脏的目的。我们也非常期待未来能够应用这种缓释治疗策略，从而在保留脏器的同时达到更好的肿瘤控制疗效。
03
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：新型ADC治疗NMIBC的研究也在近期大会公布。应如何进行选择治疗策略，从而为患者带来更多获益？
胡海龙教授：抗体偶联药物可以针对体内肿瘤高表达靶点精准输送化疗药物，不仅可以高效消灭肿瘤细胞，还能减少周围细胞的药物浓度，降低毒副作用。目前抗体偶联药物在晚期膀胱癌领域的二线治疗或一线治疗应用较多，今年ASCO公布的免疫联合维迪西妥单抗新辅助治疗MIBC也取得了良好疗效。
而对于NMIBC，天津医科大学第二医院进行了全国多中心分析，通过HER2等靶点检测发现，50%以上的患者为HER2 IHC3+，这也为ADC治疗NMIBC提供了病理学基础。那么ADC联合免疫是否也能为BCG无反应的NMIBC患者带来获益？天津医科大学第二医院通过HER2检测，纳入肿瘤负荷较大、HER2 IHC 1+及以上的NMIBC患者，通过免疫联合ADC进行保膀胱治疗，目前这项由研究者发起的单中心研究结果表明，该方案疗效良好。未来需要进行多中心前瞻性研究，以进一步分析其疗效。
对于NMIBC患者而言，全身治疗的肿瘤控制效果良好；但是NMIBC的全身肿瘤负荷并不高，甚至血液系统检测不出相应的循环肿瘤细胞，因而全身治疗药物到达靶器官膀胱的比例究竟是多少，也需要进一步的基础研究。而NMIBC主要集中于膀胱腔内部，是否可以通过相应药物直接进行灌注治疗，也是目前的临床研究热点。中山大学孙逸仙纪念医院黄健教授和林天歆教授也在全国牵头开展了膀胱灌注抗体偶联药物的临床试验，我们也期待相应研究结果公布，从而为临床实践带来更多治疗选择。
04
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：您认为未来NMIBC还有哪些方向值得进一步探索？
胡海龙教授：NMIBC在所有膀胱癌患者中占比70%以上，这部分患者数量众多，需要优化从诊断到治疗的全程管理。而随着人工智能时代的来临，如何应用人工智能提高工作效率，筛选优势获益人群，改善患者预后，是未来的发展方向之一。例如，膀胱镜检查通常需要经验丰富的医生才能准确辨别肿瘤的可能性，并且医生经验越丰富，结果与病理诊断吻合度越高；而人工只能模型则通过大量学习，可直接辅助基层医生进行诊疗，从而改善基层患者生存。通过这种技术下沉策略，还可以利用人工智能无创检测脱落细胞，并进行膀胱癌的辅助诊断，并且这种手段还能弥补部分医院无法开展脱落细胞学检查的不足。此外，中国人民解放军总医院也对中国自主研发的手术机器人进行了临床研究。未来，可能通过机器人直接进行手术，而医生进行远程管理。以上这些方面，均是我们未来的发展方向。
▌参考文献：
1.郑荣寿，陈茹，韩冰峰，等.2022年中国恶性肿瘤流行情况分析.中华肿瘤杂志，2024，46(03):221-231.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035
2.叶定伟.泌尿男生殖系统肿瘤多学科团队诊治组织与实施规范中国专家共识(2020年版)[J].中国癌症杂志，2020，30(4):313-320.
3.Joseph M Jacob.P2s:Paradigm-shifting，Practice-changing Clinical Trials in Urology:TAR-200 in patients with Bacillus Calmette–Guérin-unresponsive high-risk non–muscle-invasive bladder cancer:Results from SunRISe-1 study.2024 AUA
4.Vilaseca Cabo A，et al.TAR-210 Delivers Early Efficacy in FGFR-Altered Bladder Cancer.Presented at the 2024 American Urological Association Annual Meeting，May 16-19，2024.Abstract AUA2024_2973.
胡海龙教授
天津医科大学第二医院
天津医科大学第二医院泌尿外科A病区副主任
天津医科大学博士研究生导师
美国梅奥诊所及南加州大学访问学者
天津市泌尿外科研究所基因工程实验室副主任
中国中西医结合学会泌尿外科专委会青委副主委
中华医学会泌尿外科专委会机器人学组委员
天津市中西医结合学会泌尿外科专委会副主委
主要研究方向为膀胱癌的个体化及微创治疗
京公网安备 11010502033352号