膀胱癌是我国居民常见的恶性肿瘤之一，临床上75%的膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），术后复发率高[1]。而膀胱灌注治疗是向膀胱内注入细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞或注入免疫制剂如卡介苗等直接或间接诱导体内发生局部免疫反应，从而降低肿瘤复发和进展的风险。2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）年会于当地时间5月31日~6月4日在美国芝加哥召开，展示了多项泌尿肿瘤最新研究进展。其中一项来自复旦大学附属肿瘤医院的膀胱灌注卡瑞利珠单抗研究入选大会壁报（摘要号4594）[2]，《肿瘤瞭望》特邀请复旦大学附属肿瘤医院沈益君教授进行分享和解读。
编者按：膀胱癌是我国居民常见的恶性肿瘤之一，临床上75%的膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），术后复发率高[1]。而膀胱灌注治疗是向膀胱内注入细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞或注入免疫制剂如卡介苗等直接或间接诱导体内发生局部免疫反应，从而降低肿瘤复发和进展的风险。2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）年会于当地时间5月31日~6月4日在美国芝加哥召开，展示了多项泌尿肿瘤最新研究进展。其中一项来自复旦大学附属肿瘤医院的膀胱灌注卡瑞利珠单抗研究入选大会壁报（摘要号4594）[2]，《肿瘤瞭望》特邀请复旦大学附属肿瘤医院沈益君教授进行分享和解读。
#1
《肿瘤瞭望》：对于高危NMIBC患者，目前存在哪些未被满足的治疗需求？
沈益君教授：NMIBC一直是膀胱癌诊疗领域的热点和难点。这类NMIBC患者的临床复发几率较大，虽然可以进行卡介苗膀胱灌注的标准治疗，但5年内复发几率近50%，这也是目前的治疗难点之一。而目前临床上卡介苗治疗无反应或者失败后的高危NMIBC患者的推荐方案为膀胱全切，但为了继续保持较高的生活质量，这类患者存在保膀胱需求，这种未被满足的治疗需求也是高危NMIBC治疗热点之一。
#2
《肿瘤瞭望》：您在今年ASCO大会上公布了PD-1单抗治疗高危NMIBC患者的最新研究结果（膀胱灌注卡瑞利珠单抗的II期研究），其疗效和安全性如何？
沈益君教授：我们团队在今年ASCO会议上公布了一项II期研究结果，该研究通过卡瑞丽珠单抗局部膀胱灌注来治疗卡介苗治疗无反应或者失败的高危NMIBC。研究设想起源于四年前，当时卡介苗治疗失败的患者多数需要接受膀胱全切，而免疫治疗的出现为晚期尿路上皮癌带来了重大进展。同时美国FDA基于KEYNOTE-057试验，批准帕博利珠单抗（K药）用于治疗卡介苗无反应、伴有或不伴有乳头状肿瘤，携带原位癌（CIS），不适合或不接受膀胱切除术的高危NMIBC患者。
帕博利珠单抗免疫治疗的标准方案为通过静脉注射进行全身治疗，但仍然可能出现一定比例的不良反应，虽然严重不良反应（3/4级）发生率并不高，但临床治疗难点就在于无法预判哪些患者可能发生免疫治疗相关严重不良反应。而一旦出现严重不良反应，如免疫性心肌炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎等等，可能会造成患者的脏器受损。所以当时设想能否针对局限期膀胱癌进行免疫药物的局部治疗，从而解决治疗难点，同时也大大降低治疗相关不良反应。
但实际临床中的卡介苗治疗失败患者并不常见，而且部分高危患者不愿接受卡介苗治疗，使得研究入组较为困难。最终入组14例患者进行卡瑞丽珠单抗局部治疗，并在今年ASCO会议上对这项II期研究进行了首次疗效分析。而在前年EAU会议上，我们对卡瑞丽珠单抗局部治疗的I期研究的6例患者进行了探索性分析，发现安全性和耐受性良好，未出现3级及以上免疫治疗相关的不良反应；并且治疗3个月的膀胱镜检查发现近67%患者中未出现肿瘤复发和残留，更加坚定了II期探索的信心。
II期探索研究的疗效令人兴奋，中位随访时间为23.1个月的中位EFS为12.68个月，3个月、6个月、12个月的EFS率分别为92.3%、75.5%和50.3%。中位RFS和PFS均为12.68个月[2]。总体而言，免疫灌注治疗达到了预期研究目标。安全性方面，仅出现2例（14.3%）患者发生≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE），1例为尿路感染，1例为椎基底动脉供血不足。1例（7.1%）患者发生严重TEAE。无死亡病例报告。我们非常好奇的是，部分患者的PD-1药物灌注治疗疗效显著，目前已有2名患者接受卡瑞丽立珠单抗治疗已达2年，定期随访检查并未发现肿瘤复发。
#3
《肿瘤瞭望》：您也对相关生物标志物进行了分析，那么哪些因素与患者疗效相关？PD-L1表达的患者是否疗效更好？
沈益君教授：部分患者疗效显著，但并非全部14例患者均可维持长时间的良好疗效；因而我们也探索了药物机制或者免疫治疗本身与患者疗效的相关性。大家知道，全身免疫治疗时肿瘤PD-L1高表达患者往往免疫治疗疗效较好，因而我们首先对14例患者中的10例患者进行了PD-L1表达分析。发现其中2例患者的PD-L1表达较高，并且治疗一直维持在无瘤状态，但由于总体例数不足而并未得出明确证据，但也看到了PD-L1高表达患者局部灌注的疗效更优的趋势。其次，通过生物信息学分类聚集，从蛋白质组学层面发现疗效更优患者可能与免疫相关通路激活相关。
综合以上两方面的研究结果，我们认为疗效与免疫治疗本身引发的局部膀胱内免疫激活反应有关，特别是PD-L1高表达患者应用PD-1局部灌注的疗效更好，这也值得进一步的基础研究探索。未来可通过药物筛选或生物标志物筛选，从机制上进一步探讨局部免疫治疗和肿瘤的相关性。
#4
《肿瘤瞭望》：近年来也出现了多种新型膀胱给药系统，如TAR-200和TAR-210，您如何看待这种给药策略对于高危NMIBC患者的疗效？
沈益君教授：这是一个非常好的问题，我们其实也看到高危NMIBC，特别是卡介苗经治患者存在巨大的保膀胱需求。近几年国际上出现很多新型药物，已经批准或即将批准用于卡介苗治疗失败的高危NMIBC，如2020年获得FDA批准的帕博利珠单抗可作为全身治疗药物，以及基因治疗药物，免疫增强剂白介素15联合卡介苗治疗方案，还有药械联合（如TAR-200，TAR-210），这种硬币大小的器械可通过膀胱镜定期植入患者的膀胱体内，从而能够在患者膀胱内缓释吉西他滨。
无论是本研究的免疫灌注还是药械联合的局部治疗，均可通过局部给药来治疗卡介苗治疗失败后的NMIBC。NMIBC治疗的主要目标在于长期控制，但全身治疗（包括免疫治疗，化疗，ADC药物）长期给药可能对患者带来一些不良反应而使部分患者难以耐受；而局部给药不良反应较小，因而也成为目前国际上针对高危NMIBC的主流研究策略和未来探索方向。
沈益君教授
复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师、医学博士，硕士生导师
美国MD Anderson癌症中心和德州大学医学院访问学者
国家卫健委高级人才评价专家
中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会膀胱癌学组委员
上海市医师协会泌尿外科医师分会委员
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会委员
上海市泌尿外科临床质控中心督察组专家
《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分册编委
《中华男科学杂志》通讯编委
长期从事泌尿男生殖肿瘤的诊断、预防和综合治疗，擅长腹腔镜和达芬奇机器人辅助下膀胱癌根治术，保留性功能的膀胱癌根治术，原位新膀胱术，保膀胱综合治疗
作为课题负责人主持国家自然科学基金，上海市自然科学基金，上海申康重大临床研究项目，上海市卫计委等课题，研究成果被纳入NCCN膀胱癌诊治指南。主编《浸润性膀胱癌》，参编《实用外科学》，《实用肿瘤外科学》等“膀胱肿瘤”章节
▌参考文献：
1.中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组.非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识(2021版)[J].中华肿瘤杂志，2021，43(10):1027-1033.
2.Yijun Shen，Liangju Peng，Peihang Xu，et al.Phase II trial of intravesical camrelizumab in BCG-unresponsive high-risk non-muscle invasive bladder cancer.2024 ASCO abstract 4594.
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