在消化道肿瘤的治疗过程中，化疗扮演着至关重要的角色，然而中性粒细胞减少症（CIN）作为其常见不良反应，不仅增加了患者的感染风险，还成为制约其后续治疗顺利进行的一大障碍。长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）已在多个瘤种治疗中被证实可减少CIN和FN的发生，但在针对消化道肿瘤患者化疗中，应用长效G-CSF以预防CIN的真实世界数据仍显不足。
编者按：在消化道肿瘤的治疗过程中，化疗扮演着至关重要的角色，然而中性粒细胞减少症（CIN）作为其常见不良反应，不仅增加了患者的感染风险，还成为制约其后续治疗顺利进行的一大障碍。长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）已在多个瘤种治疗中被证实可减少CIN和FN的发生，但在针对消化道肿瘤患者化疗中，应用长效G-CSF以预防CIN的真实世界数据仍显不足。
近日，浙江大学医学院附属第一医院毛晨宇教授作为第一作者在Immun Inflamm Dis.上发表了一项开创性的真实世界研究成果，该研究首次评估了硫培非格司亭在预防消化道肿瘤患者因化疗诱导的CIN方面的有效性与安全性。为深入解析这一重要发现对临床实践的意义与未来方向，《肿瘤瞭望》特别邀请了毛晨宇教授进行解读，为我们分享其研究成果背后的深层洞察及潜在的临床价值。
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肿瘤瞭望：本研究是首项评估硫培非格司亭预防消化道肿瘤患者中性粒细胞减少症的真实世界研究，能否请您介绍一下该研究的背景？
国家癌症中心发布的中国恶性肿瘤疾病负担数据[1]显示，我国2022年消化道肿瘤新发病例达到146万，其中结直肠癌51.71万例、肝癌36.77万例、胃癌35.87万例、食管癌22.40万例、胰腺癌11.87万例，并且持续保持上升趋势，极大地威胁着我国人民的健康。
化疗是消化道肿瘤常见治疗方案，而CIN是应用化疗药物最常见的血液学不良事件和剂量限制性毒性，其严重程度和持续时间与患者感染和死亡的风险直接相关，严重影响化疗的相对剂量强度和既定周期[2]。因此，CIN的管理对于确保化疗的充分剂量或维持正常治疗至关重要。
近年来，随着长效G-CSF的广泛应用，肿瘤患者治疗相关的CIN得到极大的改善。但是当前在真实世界研究中，关于在消化道肿瘤患者化疗方案中接受预防性长效G-CSF治疗的数据和研究尚存在不足，因此我们开展了一项多中心、前瞻性、非干预性的真实世界研究[3]，创新性地评估了硫培非格司亭在预防消化道肿瘤患者CIN发生的有效性和安全性，以期为临床实践提供有力的证据支持。
02
肿瘤瞭望：能否请您详细阐述本项多中心、前瞻性、非干预性真实世界研究的整体设计和该研究所得出的主要成果与发现？
研究从2019年5月至2021年11月26日，共纳入了561例消化道肿瘤患者。其中包括结直肠癌患者239例（42.6%），食管癌患者134例（23.9%），胃癌患者147例（26.2%），胰腺癌患者45例（8.0%）。
入组患者在化疗后皮下注射硫培非格司亭固定剂量6 mg或者按重量100 ug/kg给药进行CIN的预防，最多观察4个周期。我们会在每个治疗周期的第7~9天和第14±2天进行血常规检测，以观察预防性使用硫培非格司亭后的疗效和安全性。本研究共观察到1396个治疗周期。
在整体疗效方面，561例消化道肿瘤患者中预防性使用硫培非格司亭后，3/4级CIN发生率为9.3%，4级CIN发生率为2.7%，仅1例患者发生了1个周期的FN，FN发生率仅为0.2%，整体CIN和FN的发生率远远低于常规消化道肿瘤化疗后骨髓抑制的发生比例。另外，在安全性方面，在561例纳入观察的患者中，ADR发生率为9.4%，3级及以上ADR发生率仅为0.5%。
总之，上述数据表明，预防性使用硫培非格司亭可有效降低消化道肿瘤CIN的发生风险，并具有良好的安全性。
03
肿瘤瞭望：本研究中证明了预防性使用硫培非格司亭可显著降低消化道肿瘤CIN风险，您可以介绍一下本研究有哪些研究亮点和创新性？
在消化道肿瘤诊疗过程中，双周化疗方案比如FOLFOX方案、FOLFOXIRI方案或FOLFIRINOX方案在临床中应用广泛，但这些双周化疗方案均属于《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》[4]明确指出的FN中高危风险方案。同时，既往研究显示，接受FOLFOXIRI、FOLFOX或FOLFIRINOX等双周治疗方案的患者，3/4级中性粒细胞减少症的发生率可高达50%，并且存在与治疗相关的FN导致死亡的病例[3]。因此，在双周治疗方案中如何使用长效G-CSF一直是临床比较关注的问题。
（注：FOLFOX方案：奥沙利铂+5-FU/亚叶酸钙（LV）；FOLFOXIRI方案：伊立替康+奥沙利铂+5-FU/LV；FOLFIRINOX：伊立替康+奥沙利铂+5-FU/LV）
本研究对289个周期接受中/高风险双周化疗方案的患者进行了临床结果统计。结果表明，在全部双周治疗方案中3/4级CIN的发生率为6.2%，其中FOLFIRINOX、FOLFOXIRI和FOLFOX化疗方案分别为5.4%、9.4%、4.8%；4级CIN的发生率为2.4%，FN的发生率显著降低至0.3%（只有FOLFOXIRI方案中发生了FN，发生率1.2%）。总体来讲，应用硫培非格司亭显著降低了消化道肿瘤患者发生严重CIN的发生风险。
此外，在双周化疗方案中，NCCN指南强调长效G-CSF的给药时间与下一周期化疗的时间之间应至少间隔12天（2A类证据）[5]，因此既往在双周治疗方案上能否应用长效G-CSF一直存在争议。硫培非格司亭作为国内首个在说明书中明确允许可在细胞毒性药物给药结束24小时后使用的长效G-CSF制剂[6]，其更早的给药时间保证了治疗方案的连续性，从硫培非格司亭的给药时刻算起至下一次化疗开始，其时间间隔满足NCCN指南推荐的12天间隔要求，从而未打乱患者双周化疗的正常节奏，具有很大的便利性。此外，硫培非格司亭半衰期长达56h，这意味着硫培非格司亭可以在中长期内维持中性粒细胞水平的稳定，这对于双周化疗方案而言，具有显著的安全性和有效性优势。它不仅能够减少给药次数、提高患者依从性，还能够降低感染风险、保证化疗顺利进行，并减少不良反应的发生。因此，硫培非格司亭在双周化疗方案中的应用前景非常广阔。
总之，本研究结果表明，预防性使用硫培非格司亭能够显著减少常见FN中/高风险双周化疗方案的FN发生率，不仅达到了预期的疗效需求，还能够保障患者完成多周期肿瘤化疗，极大地便利了双周化疗方案的实施，为患者提供了更为灵活和高效的治疗选择，同时也为硫培非格司亭在双周化疗方案中的应用提供了用药参考。
04
肿瘤瞭望：本研究结果显示硫培非格司亭在消化道肿瘤中带来了更佳的支持治疗，请你结和本研究谈谈对于临床医生有何现实指导意义和和对未来的期待？
该研究作为国内首个针对消化道肿瘤患者进行的长效G-CSF预防性给药的大型真实世界研究，证实了硫培非格司亭可有效降低消化道肿瘤常用FN中/高危双周化疗方案人群的FN风险，保障患者完成多周期肿瘤治疗。本研究在一定程度上不仅填补了国内在消化道肿瘤双周方案预防性使用长效G-CSF的空白，也为临床医生提供了宝贵的实践依据，有助于临床医生在制定治疗方案时更有信心地选择硫培非格司亭。
目前在NCCN指南中对于双周方案中长效G-CSF的应用已有相关的推荐，然而，国内对于双周化疗方案中长效升白预防的疗效和安全性一直缺乏相应的指南，希望基于本研究及后续更多高质量研究的成果，能够推动国内指南的更新，将长效G-CSF在双周化疗方案中的预防性应用纳入标准治疗流程，为临床医生提供更加明确的指导。
小结
本研究首次证实了硫培非格司亭用于预防消化道肿瘤患者化疗相关中性粒细胞减少症的安全性和有效性，填补了国内在该领域针对双周化疗方案预防性应用长效粒G-CSF的空白，为消化道肿瘤患者顺利完成抗肿瘤治疗提供了有力保障。相信基于此研究，临床医生能够依据患者的个体状况，更加有信心地将硫培非格司亭作为消化肿瘤肿瘤治疗中CIN预防的优选药物，从而为患者量身定制更为科学、个性化的治疗方案。未来，我们也期待硫培非格司亭能在临床应用中进一步展现其治疗潜力，更好地改善消化道肿瘤患者的预后和生存。
参考文献
[1]Han B，Zheng R，Zeng H，et al.Cancer incidence and mortality in China，2022.J Natl Cancer Cent.2024;4(1):page.DOI:10.1016/j.jncc.2024.01.006
[2]中华肿瘤杂志，2023，45(7):575-583
[3]Mao C，He Y，Xu N，et.al.A multicenter，prospective，non-interventional real-world study to assess the effectiveness of mecapegfilgrastim in preventing neutropenia in patients with gastrointestinal cancer.Immun Inflamm Dis.2024 Aug;12(8):e1348.
[4]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南(2021).临床肿瘤学杂志.2021;26(7):638-48.
[5]NCCN Guidelines:Hematopoietic Growth Factors 2.2023 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/growthfactors.pdf
[6]艾多®说明书
毛晨宇教授
浙大一院、肿瘤内科
副主任医师、医学博士
中国抗癌协会肿瘤营养专委会青委委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌专委会委员
中国研究型医院学会肿瘤学专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科青委会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗青委会副主任委
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗青委会副主任委员
浙江省数理医协会肿瘤精准诊治专委会委员兼秘书
从事胃肠道肿瘤、肺癌等实体肿瘤的综合诊治。
主持及参与完成多项国家级、省级课题
参与国际多中心及国内多中心的I-IV期新药临床试验。
京公网安备 11010502033352号