近日，中山大学肿瘤防治中心何叶教授作为第一作者在Immun Inflamm Dis.上发布了一项真实世界研究结果，该研究首次证实了硫培非格司亭预防消化道肿瘤患者化疗所致CIN的有效性和安全性。鉴于该研究的突破性成果，《肿瘤瞭望》特别对何叶教授进行了专访，以期进一步挖掘其背后的临床价值与实践意义。
近年来，消化道肿瘤的发病率持续攀升，已严重威胁到我国人民群众的健康。化疗作为消化道肿瘤治疗的一种重要手段，其在为患者带来获益的同时，也产生了一系列不良反应。其中，中性粒细胞减少症（CIN）较为常见，它不仅会增加患者的感染风险，还会影响患者的后续治疗。因此，如何有效管理与预防CIN，成为消化道肿瘤治疗中亟待解决的重要课题。
近日，中山大学肿瘤防治中心何叶教授作为第一作者在Immun Inflamm Dis.上发布了一项真实世界研究结果，该研究首次证实了硫培非格司亭预防消化道肿瘤患者化疗所致CIN的有效性和安全性。鉴于该研究的突破性成果，《肿瘤瞭望》特别对何叶教授进行了专访，以期进一步挖掘其背后的临床价值与实践意义。
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肿瘤瞭望：能否请您简单谈谈您在临床中对于消化道肿瘤化疗所致CIN的管理经验和进行该项研究的初衷？
何叶教授：在临床实践中，化疗仍是消化道肿瘤常用的治疗方式，其在带来临床获益的同时也伴随着一系列不良反应。尤为值得注意的是，化疗导致的CIN和粒细胞减少性发热（FN)，这两者会显著增加患者的感染风险与治疗负担。因此，正确评估患者发生中性粒细胞减少的风险，早期识别FN和感染并进行合理地预防和治疗，对减少CIN相关并发症、提高患者治疗安全及抗肿瘤化学治疗的疗效等方面具有重要意义[1]。
近年来，卡培他滨、替吉奥等口服化疗药物因其良好的疗效及临床使用的便利性，在消化道肿瘤治疗领域得到广泛应用。在真实世界环境中，我们观察到口服化疗药与血液毒性较高的化疗药物如奥沙利铂、白蛋白紫杉醇等联合使用时，3/4级CIN及FN的发生率显著上升，最高可分别达到41.8%和6.9%[2]。目前对于CIN的管理，国内外指南共识推荐对于接受中高风险化疗方案的患者，建议预防性使用G-CSF类药物（如PEG-rhG-CSF）来降低CIN发生率及其严重程度[1]。但当前对于在消化道肿瘤含口服化疗方案中如何进行CIN预防，尚缺乏相应的临床证据。
因此，我们开展了一项多中心、前瞻性、非干预性的真实世界研究[3]，旨在探索长效G-CSF硫培非格司亭预防消化道肿瘤患者化疗所致CIN的疗效与安全性。本研究重点关注了硫培非格司亭在消化道肿瘤含口服化疗方案中预防CIN的疗效、安全性以及给药时机。
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肿瘤瞭望：本项研究是针对消化道肿瘤CIN的多中心、前瞻性、非干预性真实世界研究，能否请您介绍一下该研究中含口服化疗药物的治疗方案和入组患者情况？
何叶教授：研究从2019年5月至2021年11月26日，共纳入了561例消化道肿瘤患者，其中160例患者接受化疗联合替吉奥/卡培他滨的治疗方案，按照临床常规给药，替吉奥/卡培他滨持续用药12-15天。入组患者在化疗后皮下注射硫培非格司亭固定剂量6 mg或者按重量给药100 ug/kg进行CIN的预防，最多观察4个周期，在每个治疗周期的D7~9天和D14±2天进行血常规的检测，用于观察预防性使用硫培非格司亭后的疗效和安全性。
本研究共观察到1396个治疗周期，其中414个周期为含替吉奥或卡培他滨口服化疗药的化疗方案。在这些方案中，我们观察到替吉奥/卡培他滨与奥沙利铂或白蛋白紫杉醇的联合应用较为常见，具体方案和周期数如表1所示。在本研究中，我们不仅探索了在上述方案中预防性使用硫培非格司亭的疗效和安全性，也对硫培非格司亭的最佳给药时间进行了统计与分析。
表1.本研究中含口服化疗药物的化疗方案汇总
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肿瘤瞭望：在本研究中，硫培非格司亭在预防消化道肿瘤含口服化疗方案所致CIN方面取得了哪些比较显著的成果？
何叶教授：本研究重点关注了硫培非格司亭在消化道肿瘤含口服化疗方案中预防CIN的有效性和安全性。研究结果显示，在414个含替吉奥/卡培他滨方案化疗周期中，3/4级CIN的发生率为1.5%，其中4级CIN的发生率仅为0.2%，且未发生FN。在安全性方面，在160例接受了含口服方案（替吉奥/卡培他滨）的患者中，ADR发生率为3.5%，未观察到3级及以上ADR。这表明预防性使用硫培非格司亭不仅可显著降低含口服化疗方案的CIN发生率，并且具有良好的安全性，为患者带来了更多的获益。
此外，本研究对硫培非格司亭在含口服化疗方案中的给药时间进行了分析，将开始给予抗肿瘤药物当日记为D1。在总共414个接受含替吉奥/卡培他滨的化疗方案周期中，有404个周期是在化疗开始后D2-5天开始应用硫培非格司亭，该组数据显示≥3级CIN的发生率为1.0%，未发生4级CIN和FN；D6天及以后给药有8个周期，相比D2-5天给药，≥3级CIN的发生率达到25%，4级CIN发生率为12.5%，未观察到FN的发生。因此，在基于含替吉奥/卡培他滨的口服化疗方案中，我们建议在化疗开始后D2-5天给予硫培非格司亭，而对从化疗开始后D6天及以后才开始接受硫培非格司亭的患者应进行密切的临床关注。
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肿瘤瞭望：硫培非格司亭作为中国自主研发的长效升白药物，在消化道肿瘤支持治疗方面展现出显著优势，这一研究成果对临床医生具有哪些现实指导意义和实际应用价值？
何叶教授：硫培非格司亭作为我国自主研发的新一代长效G-CSF，拥有独特的聚乙二醇修饰蛋白技术和硫醚基团连接体，具有更高的纯度、更强的活性和更稳定的结合力。本次真实世界的研究结果一方面证实了硫培非格司亭能够显著降低含口服化疗药物方案引起的CIN和FN，确保患者接受全剂量化疗，提升治疗的安全性；另外一方面，本研究通过对硫培非格司亭在含口服化疗药物方案中的给药时间进行探索，证实了在D2-5天应用硫培非格司亭其疗效更加显著，提示尽早预防CIN的效果会更好。而硫培非格司亭是国内首个说明书获批在化疗结束24小时后就可以使用的长效G-CSF[4]，这为患者尽早预防提供了保障。同时，本研究也填补了接受含口服化疗方案的消化道肿瘤患者预防性应用长效G-CSF作为肿瘤支持治疗的空白，证实了硫培非格司亭在含口服化疗方案消化道肿瘤CIN管理的安全性和有效性，为临床实践提供了更多选择。
参考文献
[1]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版)[J].中华肿瘤杂志，2023，45(7):575-583.
[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南(2021).临床肿瘤学杂志.2021;26(7):638-48.
[3]Mao C，He Y，Xu N，et.al.A multicenter，prospective，non-interventional real-world study to assess the effectiveness of mecapegfilgrastim in preventing neutropenia in patients with gastrointestinal cancer.Immun Inflamm Dis.2024 Aug;12(8):e1348.
[4]艾多®说明书
何叶
主治医师，医学博士
中山大学肿瘤防治中心，内科
美国密歇根大学访问学者
美国密歇根大学The Abraham H.Grant Award获奖者
主持中国博士后面上项目1项，国家自然科学青年基金1项
发表SCI论文多篇
京公网安备 11010502033352号