ESMO 2024丨陈俊星教授:中国创新HER2 ADC RC48在尿路上皮癌领域的最新进展与未来展望

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/9/24 10:57:07  浏览量:1439

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《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特别邀请中山大学附属第一医院泌尿外科陈俊星教授现场剖析RC48在UC的最新进展并展望其在泌尿肿瘤领域的未来趋势。

编者按:2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会于9月13日至17日在西班牙巴塞罗那盛大召开,公布了多项泌尿肿瘤领域的研究进展。RC48(维迪西妥单抗)等创新抗体偶联药物(ADC)在尿路上皮癌领域(UC)取得了显著突破,展现出巨大潜力,引发广泛关注。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特别邀请中山大学附属第一医院泌尿外科陈俊星教授现场剖析RC48在UC的最新进展并展望其在泌尿肿瘤领域的未来趋势。
 
01
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》:请您先为我们回顾一下RC48在尿路上皮癌领域的研究进展?

陈俊星教授:回顾过去30多年,尿路上皮癌的治疗进展相对有限,晚期患者的全身治疗主要依赖于基于铂类的化疗方案。然而,近10年来,随着免疫治疗的兴起,我们在这一领域取得了显著进展。尽管目前免疫治疗的单药应用尚未带来革命性的突破,但ADC药物的出现,特别是ADC联合免疫治疗模式,为晚期尿路上皮癌一线、新辅助、辅助治疗带来了全新的治疗选择。
 
国内自主研发的RC48,作为一种HER2 ADC药物,在C005、C009、C014等研究中表现出色[1-3],无论是晚期一线还是二线治疗,其客观缓解率(ORR)均远超传统化疗,与进口且目前尚不可及的维恩妥尤单抗等明星ADC药物相比,数据同样具有竞争力。尤为值得一提的是,RC48在早期围术期治疗领域也展现出巨大潜力,如ASCO 2024年会上报告的C017研究显示[4],RC48联合特瑞普利单抗用于术前新辅助治疗,病理完全缓解率(pCR)高达61.3%,这一数据远超以往免疫联合化疗或单一治疗的效果,预示着ADC联合免疫疗法在尿路上皮癌治疗中的广阔前景。
 
02
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》:在本次ESMO大会上,您和研究团队报道了一项关于RC48联合替雷利珠单抗用于肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者保膀胱治疗的2期PUNCH02研究。请问这项研究有哪些独特之处?取得了哪些重要结果?您如何看待这种全身治疗方案与液态活检结合在保膀胱领域的应用前景?

陈俊星教授:传统的MIBC新辅助治疗主要基于铂类化疗,但其存在副作用大、患者耐受性差及疗效有限等问题。随着ADC联合免疫疗法的兴起,特别是其在晚期一线治疗中展现出的卓越疗效,C014研究中,RC48联合免疫治疗ORR高达76%。我们考虑将这种高效的治疗方案前移至围术期,以进一步提高肿瘤缓解率。此外,近年来,尿液肿瘤DNA(utDNA)等液态活检在尿路上皮癌领域的研发和应用较多,并且展现了积极的监测和预后价值。通过utDNA监测可以更早地发现疾病复发,从而指导后续强化治疗策略。在此背景下,我们启动了PUNCH02研究,旨在探索RC48联合替雷利珠单抗在MIBC保膀胱治疗中的效果。
 
临床完全缓解(cCR)的标准以往定义为尿液细胞学正常和MRI成像正常,但这一标准仍有不足之处。因此,该研究的一大亮点是引入了尿液肿瘤DNA(utDNA)作为疗效评估的新标准,研究中utDNA定义的cCR率定义为达到cCR且utDNA阴性。研究纳入cT2-4aN0M0期、HER2过表达(IHC 2+或3+)的MIBC患者,在经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt)后接受替雷利珠单抗和RC48的联合治疗。截至2024年3月,已入组10例患者,结果显示utDNA定义的cCR率高达70.0%,特别是在HER2(3+)及单发肿瘤患者中,cCR率更是达到了100%。
 
这一结果不仅为更多MIBC患者提供了保膀胱的机会,还显著增强了医患双方对保膀胱治疗的信心。通过utDNA监测,我们能够更精准地筛选出适合保膀胱治疗的患者,从而在保证疗效的同时,最大限度地提高患者的生活质量。未来,随着utDNA监测时间的延长和数据的积累,我们有理由相信,这种全身治疗方案与液态活检结合的模式将在MIBC保膀胱治疗中发挥更加重要的作用。
 
这项研究的积极结果具有重要的临床意义。在提升MIBC患者生存质量方面,保膀胱策略显得尤为重要,尽管当前标准治疗方案仍倾向于全膀胱切除。鉴于患者普遍对保留膀胱功能的强烈愿望,随着治疗模式的不断改进,尤其是在新辅助治疗领域,可以实现更高比例的cCR水平。我们创新性地引入utDNA液态活检作为评估工具,与传统cCR标准相结合,旨在更精确地识别那些接近或已达到病理PCR(病理完全缓解)状态的患者。通过这一细致的治疗效果筛查与utDNA的精准分类,我们期望能为患者提供更加个性化的保膀胱治疗方案,从而显著提升其治疗效果与生活质量。

03
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》:从您提及的研究来看,RC48作为靶向HER2的ADC药物,在尿路上皮癌的全程管理中确实展现了令人鼓舞的应用潜力。那么,对于RC48的未来研究探索,您能否为我们描绘一下可能的发展方向?

陈俊星教授:对于RC48的未来探索,我认为有几个方面尤为值得期待。首先,鉴于RC48的疗效高度依赖于HER2表达水平,随着检测技术的不断优化和标准化,我们将能够更精准地筛选出HER2过表达患者,从而确保药物的有效应用。这不仅将提高治疗的精准度,也将为患者带来更好的治疗体验和预后。
 
其次,除了目前广泛应用的全身静脉给药方式外,我们还在积极探索RC48的局部给药途径,如直接膀胱灌注。这种给药方式可能更直接地作用于病灶部位,减少全身副作用,同时提高局部药物浓度,进一步增强治疗效果。这是一个非常具有前景的研究方向。
 
另外,核素标记技术的引入也为RC48的应用开辟了新的可能性。通过核素标记,我们可以实现药物的精准定位和靶向递送,提高治疗效率。特别是针对类似前列腺特异性膜抗原(PSMA)这样的特异性靶点,核素标记的RC48可能成为前列腺癌等肿瘤诊断和治疗的新利器。
 
此外,对于HER2低表达(1+)患者,相关研究也在不断深入,未来或将为更多患者带来福音。
 
最后,ADC药物的联合应用策略正成为研究的前沿热点。其中,ADC与免疫治疗的联合疗法展现出了协同增效的潜力,旨在通过不同机制共同作用于肿瘤,提升治疗效果。此外,针对更晚期患者,ADC药物间的联合应用模式也在积极探索中,这种策略通过针对多个不同靶点进行靶向化疗,旨在为患者提供更加全面和个性化的治疗方案。这些联合应用的研究方向均具有重要的科学价值,值得我们深入探索以优化治疗效果。
 
 
▌参考文献:
 
1.SHENG X,YAN X,WANG L,et al.Open-label,Multicenter,Phase II Study of RC48-ADC,a HER2-Targeting Antibody–Drug Conjugate,in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma[J].Clin Cancer Res,2021,27(1):43-51 ASCO 2019,2019.06
 
2.Sheng X,He Z,Han W,et al.An open-label,single-arm,multicenter,phase II study of RC48-ADC to evaluate the efficacy and safety of subjects with HER2 overexpressing locally advanced or metastatic urothelial cancer(RC48-C009)[J].2021.
 
3.Zhou,L.,Xu,H.,Li,S.,et al.Study RC48-C014:Preliminary results of RC48-ADC combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.(2022):515-515.
 
4.Sheng X,Yang K,Ji Y,et al.Preliminary efficacy and safety results from RC48-C017:A phase II study of neoadjuvant treatment with disitamab vedotin plus toripalimab in patients with muscle invasive bladder cancer(MIBC)with HER2 expression[J].ASCO 2024.
 
陈俊星教授
中山大学附属第一医院泌尿外科副主任
主任医师、博士生导师
美国哈佛大学麻省总医院(MGH)访问学者
中华医学会泌尿外科分会激光学组全国委员
中国医师协会泌尿外科分会激光学组全国委员
中国性学会泌尿外科分会副主任委员
广东省医师协会泌尿外科医师分会常务委员
广东省医学会泌尿外科学分会常务委员
广东省中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主委委员
 
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版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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