编者按：2025年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO GU 2025）年会正在美国旧金山举行，这场全球瞩目的学术盛会汇聚了顶尖肿瘤学者，共同探索泌尿肿瘤领域的前沿突破与未来方向。在ASCO GU大会现场，肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀复旦大学附属中山医院郭剑明教授对话中国香港大学Philip Kwong教授，共同解读mCRPC领域的重要进展、治疗策略选择、新型ADC药物、精准治疗及放射性配体疗法等精彩内容。

 

郭剑明教授：近些年，随着肿瘤领域的研发越来越成熟，各类新药如PSMA靶向放射配体疗法、PARP抑制剂、FGFR抑制剂、ICI、ADC药物等均在不断尝试探索，致力于改善mCRPC患者预后。在本次ASCO GU大会上，mCRPC领域公布了多项重要研究进展，其中以下几项研究尤为引人关注：

 

 

ENZA-p（ANZUP 1901）试验比较了¹⁷⁷Lu-PSMA-617联合恩扎卢胺与恩扎卢胺单药治疗在高危、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的总生存期（OS）和生活质量（QoL），本次结果显示，中位OS达到了34个月。这对于mCRPC具有重要意义，因为它探索了放射性配体疗法与新型内分泌治疗的联合应用，并证实在高风险mCRPC患者中，恩扎卢胺联合Lu-PSMA-617可改善患者总生存、疼痛和疲劳评分，以及身体功能和OHQL的无恶化生存期，为这类患者提供了更有效的治疗方案，同时也将推动放射性配体疗法在mCRPC治疗中的广泛应用。

 

同时，大会也公布了¹⁷⁷Lu-PSMA-617单药对比更换ARPI的PSMAfore研究的ctDNA亚组分析结果，为精准治疗提供了一定借鉴。ctDNA作为一种液体活检技术，能够动态反映肿瘤的分子特征和治疗反应。通过分析ctDNA与¹⁷⁷Lu-PSMA-617疗效的关系，研究有望为患者分层、疗效预测和个体化治疗提供重要依据，从而优化放射性配体疗法的临床应用。

 

 

III期TALAPRO-2试验公布了他拉唑帕利联合恩扎卢胺作为一线治疗方案的HRRm+人群和ITT人群最终OS分析结果，奥拉帕利联合阿比特龙的PROpel研究也有更新，虽仍未到达中位OS，但目前也观察到具有获益趋势。这些研究为更多mCRPC患者提供精准治疗选择，同时也有望改变现有的治疗格局。

 

 

前列腺癌是“冷肿瘤”，多年来ICI在前列腺癌的探索纷纷折戟，本次大会上阿替利珠单抗联合卡博替尼在COSMIC-021研究再次向mCRPC发起挑战。从结果上看，与卡博替尼单药相比，联合阿替利珠单抗组PFS并没有更多获益（5.5个月vs.6.7个月），而OS获益也较为有限（15.6个月vs.13.8个月）。

 

 

本次大会中报告的一项正在进行的FGFR抑制剂研究值得关注。既往研究显示JAK1和FGFR活性增加可介导ARPI耐药，临床前研究证实通过抑制JAK1和FGFR可恢复ARPI敏感性。Tinengotinib是一种可以同时抑制JAK1和FGFR的TKI，正在一项多中心、Ib/II期研究中探索Tinengotinib联合阿比特龙/沷尼松或恩扎卢胺用于ARPI治疗后进展的mCRPC患者的有效性。1b期主要评估安全性，2期评估疗效，预计2025年启动。研究初步假设联合治疗可恢复患者对ARPI的敏感性，目前仍处于早期阶段。

 

Mevrometostat联合恩扎卢胺的随机剂量扩展研究也值得关注。Mevrometostat是一种新型的EZH2抑制剂，该研究评估了其联合恩扎卢胺在mCRPC患者中的疗效和安全性。EZH2抑制剂通过表观遗传调控抑制肿瘤生长，与内分泌治疗的联合可能产生协同作用。研究结果表明，联合方案相对于恩扎卢胺单药显示出更好的疗效，且不良事件可控，将为mCRPC患者提供一种全新的治疗组合，进一步丰富治疗选择。

 

Nezastomig（PSMA×CD28双抗）单药治疗mCRPC和ccRCC的I/II期研究也值得关注。Nezastomig是一种双特异性抗体，旨在通过结合PSMA和CD28受体激活抗肿瘤免疫反应。研究在mCRPC和ccRCC患者中评估了该药物的安全性和疗效。初步结果显示，Nezastomig在mCRPC中表现出临床活性，成为首个在实体瘤中验证CD28共刺激靶点的疗法。后续需要进一步探索其安全性和疗效。

 

此外，LuPSMA联合卡铂治疗mCRPC的Ia/Ib期研究同样较为新颖。本研究评估了LuPSMA与卡铂联合治疗mCRPC的安全性和疗效。卡铂作为放射增敏剂，可能增强LuPSMA的抗肿瘤作用。Ia期研究确定了安全剂量，Ib期进一步评估疗效和生物标志物。研究的目标是达到≥15例患者PSA下降≥50%作为有效标准，目前研究已入组6例，处于初期阶段。

 

总的来说，这些研究不仅展示了mCRPC治疗领域的最新进展，也为未来的临床实践提供了新的方向。放射性配体疗法、PARP抑制剂、表观遗传调控药物、双特异性抗体等药物的应用，将共同推动mCRPC治疗的精准化和个体化发展。

 

Philip Kwong教授：我完全同意郭教授的分享内容。此外，我更感兴趣的是来自TALAPRO-2研究和ENZA-p研究的成熟数据，因为这两项研究目前公布了最终OS结果，因此将更明确地定义这两种治疗方案的疗效，从而能够帮助我们确定mCRPC的优选治疗顺序或组合。

 

除此之外，新药开发同样非常有趣并令人兴奋，希望在几年内我们能有更多可以使用的新药和新型靶点联合治疗的3期研究，帮助我们更好地治疗mCRPC甚至mHSPC患者。所以我们期待更多新的发展，从而为患者带来更多获益。

 

So I completely agree with professor Guo Comments.particularly，I think I’m more interested to look at the mature data from the TALAPRO-2 study and also the ENZA-p study，because they now have a Final ah OS data，so that will be more well defined the status of these two combination treatments.so that it help us to define the sequencing or combination of treatment in the mCRPC status.So I think we’re looking forward to the results.

 

And apart from that，of course the new drugs development are very interesting and exciting and hopefully in a few years we have more phase three study using this combination of new drugs and new targets and then help us to better utilize these treatments to help a patient in mCRPC status or even in mHSPC status.So we are looking forward to a more new development and more good news for our patients.

 

Philip Kwong教授：根据既往的研究结果，ADT联合ARPI或NHT或化疗，已经成为mCRPC患者的标准治疗方案。但随着技术和研究的进步，我们目前也在mHSPC患者中使用ADT联合ARPI或化疗；而当患者进展至mCRPC阶段时，如果改变ARPI，结果实际上会很差。所以在这种情况下，我们必须改善患者获益并尝试使用其他组合。

 

因此，对于在mHSPC阶段使用过ADT联合ARPI的患者，如果患者在mCRPC阶段适合化疗，我们会考虑使用化疗；或者根据新的进展和发现，如果mCRPC患者存在HRR突变，我认为我们应该使用PARP抑制剂。ARPI联合PARP抑制剂的治疗策略具有应用前景，但目前尚无数据表明患者既往使用ARPI治疗mHSPC后进展至mCRPC，再次使用ARPI联合PARP抑制剂的疗效，这也需要进一步的研究。

 

此外，我们还可以考虑其他药物或其他治疗方法，如镥177等，如果患者的PSMA PET/CT为阳性，这种治疗方案或能取得良好疗效。我们也期待其他新靶点及新研究的出现。所以我认为，未来的发展趋势是采用更具针对性的靶向方案治疗不同靶点突变或不同疾病阶段的患者，这样我们就可以为患者提供量身定制的治疗方案。

 

So traditionally，with the previous studies results，ADT plus ARPI or NHT or chemotherapy becomes a standard of care in patients with mCRPC.But then with the advances of technology and research，we are now using ADT plus ARPI or chemotherapy in mHSPC.When the patient develop mCRPC，we can see that if you change the ARPI，actually the result is very poor.So in that case we have to move things forward and try to use other combinations.

 

So for the patient who had used ADT plus ARPI in mHSPC stage，we will consider using chemotherapy if the patient is fit for chemo and mCRPC or alternatively with new advances and the findings if the patient have HRR mutation，I think we should use PARP inhibitor in mCRPC stage.The combination of ARPI with PARP inhibitor is found promising，but then if we don’t know the result，if the patient have used the alternative ARPI in the mHSPC stage.So we have to have more data for that.

 

And other drugs or other treatment that we can consider is using Lutetium，which is very good if the patient have enough activity in the PSMA PET/CT.Other new targets，we are looking forward to that and then there’s new research coming up.So I think that the trend of development is to have a more targeted therapy to see the different target mutations or different stages of disease so that we can tailor make the the treatment for individual patients.

 

郭剑明教授：抗体偶联药物（ADC）是近年来较受关注的系统治疗方法之一，它由3个部分组成：针对肿瘤特异性靶点的抗体、可裂解或不可裂解的连接子、高活性的细胞毒性药物载荷。其中，通过抗体可以使药物与肿瘤细胞上特异性表达的靶抗原结合，随后ADC就会被细胞内吞，细胞毒性药物在细胞内释放后，通过靶向DNA或微管导致细胞凋亡或死亡。目前，全球范围内ADC已广泛应用于淋巴瘤、乳腺癌、尿路上皮癌等领域，但在前列腺癌领域还尚未有ADC药物获批。近年来，前列腺癌领域针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的ADC研发进展显著，靶点探索涵盖Trop-2、HER3及PSMA等，为这一难治性疾病的治疗提供了新方向。

 

1.Trop-2靶向ADC：Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中高表达，包括前列腺癌。Sacituzumab Govitecan（SG）作为Trop-2靶向的ADC，通过释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38杀伤肿瘤细胞。尽管SG的研究主要聚焦于膀胱癌（如PRISMA-1试验中联合免疫检查点抑制剂用于肌层浸润性膀胱癌），但其机制提示在前列腺癌中可能通过抑制DNA修复和增强抗肿瘤活性发挥作用。

 

2.HER家族靶向ADC：HER3作为EGFR家族成员，在前列腺癌中过表达与耐药相关。虽然本次ASCO-GU中没有HER3靶向ADC相关的内容，但类似药物如Disitamab Vedotin（靶向HER2）在膀胱癌中已显示出高病理完全缓解率（pCR达63.6%），其通过结合HER2并释放微管抑制剂MMAE的机制可能为HER3靶向ADC的开发提供参考。

 

3.PSMA靶向放射性配体疗法：前列腺特异性膜抗原（PSMA）是mCRPC的重要靶点。Lu177-PSMA-vipivotide tetraxetan（Lu177-PVT）等放射性核素偶联药物通过靶向PSMA递送辐射杀伤肿瘤细胞。本次大会有研究显示，Lu177-PVT在mCRPC患者中无论转移部位（骨、淋巴结、肝、肺）均能诱导PSA反应（PSA50/PSA90率相似），但肝转移患者总生存期（OS）较短（15 vs.18个月），提示需进一步优化治疗策略。

 

4.CBP-1018是基于Bi-XDC技术平台开发的第一款以PSMA和FRa为靶点的双配体偶联药物。Bi-XDC技术通过双靶向配体将小分子药物高效递送至特定细胞中，把不易成药的两个单靶点，变成一对可成药的双靶点，产生双配体协同作用，从而大大提高药物的靶向特异性。

 

在今年ASCO GU上，我们团队公布了CBP-1018的一项I/II期研究更新。其实既往在2024 ASCO大会和2024 ESMO大会中报道了用于112例ARPI治疗后进展的mCRPC患者的安全性和初步有效性结果，并确定了RP2D为0.14 mg/kg，本次在ASCO GU大会上更新120例患者的安全性与剂量水平≥0.14 mg/kg时的有效性数据，研究结果为该药物III期研究提供了支持。

 

在安全性方面，8.3%的患者因TRAE减少剂量，4.2%的患者因TRAE停药。与既往安全性数据一致，最常见的≥3级TRAE是血液学毒性，但发生短暂且易于管理。在研究中典型ADC药物AE较为罕见，只在1例患者中观察到视力降低，11.7%（14/120）的患者发生周围神经病变，但以上均为1级TRAE。

 

在有效性分析方面，76例患者在剂量水平≥0.14 mg/kg时入组（0.14 mg/kg N=69；0.16 mg/kg N=7）。68.4%（52/76）的患者ECOG 1。17.1%（13/76）的患者伴肝转移，15.8%（12/76）的患者伴肺转移。此外，67.1%（51/76）的患者既往接受过≥1种紫杉醇和≥1种二代ARPI，53.9%（41/76）的患者既往接受过≥2种二代ARPI，21.1%(16/76）的患者既往接受过PARP抑制剂。

 

在25例具有目标病灶的患者（剂量水平≥0.14 mg/kg）中，ORR为20%，DCR为88.0%，60%的患者目标病灶减小。在其中15例既往接受紫杉醇和二代ARPI治疗的患者（剂量水平0.14 mg/kg）中，ORR为20%，DCR为80%。

 

在69例剂量水平0.14 mg/kg的患者中，中位rPFS尚未到达，7个月rPFS率约为70%，12个月rPFS率约为60%。在其中48例既往接受紫杉醇和二代ARPI治疗的患者（剂量水平0.14 mg/kg）中，7个月rPFS率约为66%。

 

我们的研究结果证实，CBP-1018在120例患者中表现出良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性，尤其是在≥0.14 mg/kg剂量组中，ORR为20%，疾病控制率高达88%。不良事件主要为血液学毒性和外周神经病变。

 

总体而言，ADC药物的优势在于“精准递送”，可减少全身毒性并增强疗效，但同时耐药性、安全性、生物标志物筛选等方面仍然存在挑战，需进一步临床验证其长期生存获益及优化联合策略。

 

Philip Kwong教授：的确，随着治疗的进步，我们正在进入前列腺癌精准医疗领域。我认为我们必须考虑更广泛使用的、非常重要的诊断工具是二代测序（NGS）。目前在中国香港，我们建议患者在mCRPC阶段进行NGS检测，因为我们将考虑使用包括PARP抑制剂和其他靶点在内的治疗方案。而在我们决定下一次治疗之前，需要了解患者的突变状态；对于出现转移性疾病的患者，尤其是那些高容量疾病患者，需要明确诊断。我建议考虑在诊断时进行NGS检测，这样能够尽早为患者规划整体的治疗方案。

 

虽然目前mHSPC的核心治疗策略仍然不包括靶向治疗，但我认为随着新研究的发展，靶向治疗会纳入其中。因此我们会更早地研究这些目标，例如我们可能会考虑为这些患者添加PTEN相关靶向治疗策略，因为新研究表明，在ADT联合ARPI的基础上使用PTEN相关靶向治疗可能为患者带来生存获益（这些患者可能会相对较早地进展至mCRPC）。如果我们能够了解突变状态，就可以制定与突变相关的治疗策略，也可以更早地了解患者的情况。所以我认为我们现在应该更广泛地使用NGS检测，对于那些存在高容量转移性疾病的患者，我们应该考虑在诊断时就进行NGS检测。

 

Yes，with the advances of treatment we are moving into precision medicine in prostate cancer.So I think the very important diagnostic tool that we have to consider use more widely is NGS.Now we recommend the patient to have an NGS at mCRPC stage，because we will be considering PARP inhibitor and other targets.So it’s better to have an understanding of the mutation status of its patient before we planned for next treatment，but for the patient who presented with a metastatic disease，a diagnosis，especially those patient presented with high volume disease.I would recommend considering to to do NGS at diagnosis because I think we have to plan the whole treatment process for the patients early.

 

Although at present the center treatment for mHSPC，we still do not include those position targeted therapy，but I think it will be included with the development of newer studies.So we will be looking at those targets earlier.For example，we probably will be considering adding PTEN-related targeted therapy for those patients because their new studies coming up that show that there may be survival benefit with PTEN-related targeted therapy and ADT plus ARPI and also for these patient，they will develop mCRPC relatively early.And if we can know the mutation status，we can plan the treatment strategy more relevant to the mutation and we can also understand the of the patient earlier.So I would say that we should use NGS more widely nowadays and probably for those patients who presented with high volume metastatic disease，we should consider doing the NGS at diagnosis.

 

郭剑明教授：目前肿瘤的诊疗正在逐步向MDT模式发展，如223Ra和177Lu放射配体疗法等新型“跨学科”治疗手段的出现，更成为了mCRPC重要治疗手段。这些疗法通过靶向肿瘤细胞，释放放射性粒子，从而精准杀伤肿瘤，同时减少对正常组织的损伤。以177Lu-PSMA-617放射配体疗法为例，它可以精准地识别PSMA阳性前列腺癌细胞，与之结合后通过β射线使肿瘤细胞DNA链断裂，从而实现了前列腺癌精准治疗的目的，同时对正常组织的损伤较小，提高了治疗的安全性，具有精准靶向、疗效可靠、损伤有限等优点。177Lu-PSMA-617在临床应用的研究包括：

 

III期VISION研究，分析了既往接受过≥1种ARPI和1~2种紫杉醇化疗方案治疗的mCRPC患者使用联合方案的疗效。与标准治疗相比，联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617能显著延长OS（15.3个月vs.11.3个月，P<0.001）和rPFS（8.7个月vs.3.4个月，P<0.001）。

 

PSMAfore研究在既往未经化疗的mCRPC患者中探索了¹⁷⁷Lu-PSMA-617 vs.更换ARPI的有效性。既往报道的数据显示，与更换ARPI组相比，¹⁷⁷Lu-PSMA-617组患者PSA50缓解率更高（57.6%vs.20.4%），rPFS更长（12.02个月vs.5.59个月）。本次ASCO GU大会上更新了ctDNA的亚组分析，探索了基线和第2周期第1天（C2D1）的ctDNA分数、PSA动力学与rPFS和OS的相关性。根据¹⁷⁷Lu-PSMA-617组的临床特征校正的Cox回归模型显示，较高的ctDNA分数与较短的rPFS和OS相关，并且C2D1较基线时相关性更强。在包括临床特征和C2D1 ctDNA分数的随机森林模型中，添加基线ctDNA分数并没有改善曲线下面积（rPFS，0.87；OS，0.86）。在总体人群中，从基线到C2D1时ctDNA分数（P=0.0015）和PSA（P<0.0001）下降与较长的rPFS密切相关，并且它们彼此之间呈弱相关（相关系数为0.26）。在¹⁷⁷Lu-PSMA-617组中，ctDNA分数降低（P=0.002）与OS之间的相关性较PSA下降（P=0.12）更强。本次亚组分析证实C2D1的ctDNA分数与rPFS和OS之间的相关性比基线时更强，这意味着早期ctDNA相比PSA变化可以在预测远期rPFS和OS方面提供更有价值的参考信息，可以作为¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗的预后标志物。

 

从中国泌尿外科临床医生的角度来看，这些疗法将对未来的临床实践产生深远影响：

 

首先，放射性配体疗法为mCRPC患者提供了新的治疗选择。传统治疗如化疗、雄激素剥夺疗法等虽然有效，但部分患者会出现耐药或副作用较大等问题。Ra-223和Lu-177通过靶向作用，能够更精准地作用于骨转移灶和肿瘤细胞，延长患者生存期并提高生活质量。这对于晚期前列腺癌患者，尤其是骨转移患者，具有重要意义。

 

其次，这些疗法的应用将推动多学科协作（MDT）模式的进一步发展。放射性配体疗法的实施需要泌尿外科、核医学科、肿瘤科、影像科等多学科的紧密合作。这种协作不仅有助于优化治疗方案，还能提高诊疗效率，为患者提供更全面的个体化治疗。

 

此外，放射性配体疗法的推广将促进相关技术的研发和应用。例如，放射性核素的制备、靶向配体的优化以及治疗后的疗效评估等，都需要进一步研究和改进。这将推动核医学和肿瘤治疗领域的技术创新，为未来更多肿瘤的治疗提供新思路。

 

然而，放射性配体疗法在中国的广泛应用仍面临一些挑战，如治疗费用较高、核素供应不足以及部分医院设备和技术条件有限等。因此，未来需要加强政策支持、技术培训和资源整合，以推动这些疗法的普及和规范化应用。

 

总之，Ra-223和Lu-177等放射性配体疗法为mCRPC治疗带来了新的希望，未来将在临床实践中发挥重要作用，同时也将推动肿瘤治疗领域的进一步发展。