雄激素剥夺疗法（ADT）是转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的基石性方案，但大多数患者会不可避免地发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。而随着新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）、化疗和放射性配体疗法的出现以及精准医疗的应用，治疗格局发生了重大变化。2024年的一篇文章总结了转移性前列腺癌的系统治疗方案，并讨论了治疗顺序的选择问题。本刊特别整理，以飨读者。
编者按：雄激素剥夺疗法（ADT）是转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的基石性方案，但大多数患者会不可避免地发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。而随着新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）、化疗和放射性配体疗法的出现以及精准医疗的应用，治疗格局发生了重大变化。2024年的一篇文章总结了转移性前列腺癌的系统治疗方案，并讨论了治疗顺序的选择问题。本刊特别整理，以飨读者。
ARPI
ARPI包括类固醇生成抑制剂阿比特龙和第三代抗雄激素药物阿帕他胺、达罗他胺和恩扎卢胺等。ARPI最初用于多西他赛治疗之前或之后的mCRPC患者，结果显示其能够显著延缓进展、延长总生存期（OS）并改善患者的生活质量[1，2]。阿帕他胺、恩扎卢胺和达罗他胺还可显著延长高危非转移性CRPC（前列腺特异性抗原倍增时间<10个月）患者的无转移生存期和OS。
过去十年的证据，强调了ARPI联合ADT对mHSPC患者的影响[3]。结果证明，无论疾病体积或风险级别如何，强化ADT治疗均可显著延缓放射学进展和去势抵抗时间，并延长OS。为了克服mHSPC诊断时的肿瘤异质性，已经探索了多西他赛+ADT+新型内分泌治疗药物的三联疗法。结果表明，ADT仅联合多西他赛的方案不应再被视为标准治疗方法。尽管有证据证实应选择ADT联合ARPI方案，但并未真正阐明哪些患者可以从联合多西他赛的方案中受益。对于能够接受化疗且患同时性（新发）高瘤负荷患者，首选三联疗法可能更为合适。对于异时性低瘤负荷患者以及不适合或拒绝化疗的患者，可以提供ADT联合ARPI的双联疗法。
化疗
基于紫杉烷的化疗可显着改善mCRPC的预后，因此仍然是mCRPC的主要治疗方案。多西他赛历来被监管机构推荐为mCRPC的一线治疗。卡巴他赛是为了克服对多西他赛的耐药性而开发，虽然卡巴他赛在一线mCRPC中并不优于多西他赛，但前瞻性证据表明，卡巴他赛可增加多西他赛失败或快速进展患者的无进展生存期和OS，并且对多西他赛和ARPI进展的患者同样有效[4]。
放射性配体疗法
镭-223是一种骨靶向的放射性配体疗法，无论既往是否接受过治疗，均可改善mCRPC和有症状骨转移患者的OS。在考虑使用Ra-223治疗时，对于存在骨骼受累的mCRPC患者，必须使用地舒单抗等具有骨骼保护的药物。此外，临床医生应认识到前列腺特异性抗原可能不是Ra-223疗效的最准确指标；相反，碱性磷酸酶水平下降似乎是治疗缓解的更可靠指标[5]。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）放射性配体177Lu-PSMA-617可将177Lu直接输送到表面表达PSMA的前列腺癌细胞。3期VISION试验表明，与医生选择的治疗相比，对于PSMA-PET结果阳性且经过多西他赛和ARPI治疗的mCRPC患者，Lu-PSMA治疗可延迟放射学PFS和OS[6]。
PARP抑制剂
奥拉帕利目前已经被批准单药治疗ARPI和化疗失败后的携带胚系或体细胞BRCA1/2突变mCRPC患者[7]。3期TRITON试验的最新结果表明，对于BRCA1/2突变的mCRPC患者，在ARPI治疗过程中出现进展，rucaparib可显著延长放射学PFS，优于多西他赛，未来有可能将rucaparib的适应症扩展到未接受化疗的BRCA1/2突变的mCRPC患者。
此外，多项试验评估了PARP抑制剂+ARPI对于ADT治疗过程中出现进展的mCRPC患者的效果，无论其DDR基因状态如何。有趣的是，在包括DDR突变型和DDR野生型患者的意向治疗人群中，与阿比特龙或恩扎卢胺相比，阿比特龙/奥拉帕利和恩扎卢胺/他拉唑帕利的组合改善了放射学PFS。然而，这种获益是由BRCA1/2突变推动。重要的是，目前没有关于ARPI联合PARP抑制剂对一线ARPI后进展患者获益的数据。
全身治疗的最佳顺序选择
逐渐地，越来越多的患者在接受ADT和ARPI治疗后进入去势抵抗期。对于适合化疗的患者，如果既往未在mHSPC阶段给予多西他赛，则多西他赛仍然是mCRPC的一线治疗。疾病进展较慢、无肝转移、病变平均标准化摄取值高、PET上无氟脱氧葡萄糖摄取不一致病变是预后特征，可能有利于BRCA1/2阴性患者的放射性配体治疗，而对于BRCA1/2突变患者，PARP抑制剂可能优先于其他可用药物。任何既往未给予的治疗都应在进展后提供，以提高患者生存率。
结论
晚期转移性前列腺癌是一种异质性疾病，目前ADT联合ARPI疗法是主要治疗方法。在ARPI治疗后，可依次使用所有可用的后续疗法。然而，患者选择成为关键。目前尚未满足的需求是确定临床或分子预测因素，以协助临床医生选择合适的全身治疗顺序。
参考文献：
1.J.S.de Bono，C.J.Logothetis，A.Molina，et al.Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer N Engl J Med，364(2011)，pp.1995-2005，10.1056/NEJMoa1014618
2.H.I.Scher，K.Fizazi，F.Saad，et al.Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy N Engl J Med，367(2012)，pp.1187-1197，10.1056/NEJMoa1207506
3.A.A.Ahmid，N.Sayegh，B.Tombal，et al.Metastatic hormone sensitive prostate cancer:toward an era of adaptive and personalized treatment Am Soc Clin Oncol Educ Book，43(2023)，Article e390166，10.1200/EDBK_390166
4.R.de Wit，J.de Bono，C.N.Sternberg，et al.Cabazitaxel versus abiraterone or enzalutamide in metastatic prostate cancer N Engl J Med，381(2019)，pp.2506-2518
5.C.Parker，S.Nilsson，D.Heinrich，et al.Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer.N Engl J Med.，369(2013)，pp.213-223，10.1056/NEJMoa1213755
6.Sartor，J.de Bono，K.N.Chi，et al.Lutetium-177-PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer.N Engl J Med，385(2021)，pp.1091-1103
7.M.Hussain，J.Mateo，K.Fizazi，et al.Survival with olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer.N Engl J Med，383(2020)，pp.2345-2357
京公网安备 11010502033352号