曹雪涛院士

 

在肿瘤免疫治疗过程中，主要包括了以下七大环节：肿瘤细胞抗原释放、抗原呈递、活化、T细胞向肿瘤细胞迁移、T细胞浸润肿瘤、T细胞识别肿瘤细胞和杀伤肿瘤细胞。然而，在很多情况下，肿瘤细胞并非是“坐以待毙”的，肿瘤细胞的PD-L1与T细胞的PD-1结合后，便提供了抑制性信号，诱导了T细胞的凋亡，并抑制T细胞的增殖及活化，从而产生“免疫逃逸”现象，使得肿瘤细胞避免被T细胞识别及杀伤。而PD-1/PD-L1抑制剂正是基于此理论，通过特异性阻断T细胞上PD-1与肿瘤细胞上PD-L1相结合，从而达到抑制肿瘤的免疫逃逸，达到杀灭肿瘤细胞的目的。

 

Priscilla N.kelly教授率先引领了肿瘤免疫治疗的革命，随后出现了多种肿瘤免疫治疗手段，分别包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等等。值得指出的是，目前PD-1/PD-L1抑制剂已进入肿瘤治疗的临床应用，而PD-L1表达水平也成为预判其疗效的重要生物学标志物。

 

近年来，肿瘤免疫治疗的新靶点和新机制探索从未停止脚步。例如，2018年Nature杂志上发表了一项基础研究，认为TGFβ驱动和参与了肿瘤细胞的免疫逃逸现象，而这也促进了结肠癌病灶的转移，因此TGFβ有望作为结肠癌免疫治疗的新靶点之一。此外，在肿瘤免疫治疗的新机制探索方面，2018年Cell期刊发表了相关研究，认为NK细胞/趋化因子/cDC1轴（NK cell/Chemokine/cDC1 axis）有望在肿瘤免疫治疗中发挥更为重要的作用，成为新的治疗机制之一。

 

随着临床研究的不断开展，诸多免疫治疗药物不断获批，并且陆续进入了临床应用阶段，例如黑色素瘤（Melanoma）领域的Ipilimumab、Nivolumab及Pembrolizumab，非小细胞肺癌（NSCLC）领域的Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab，以及膀胱癌领域的Durvalumab等。其中，PD-1/PD-L1抑制剂取得了明显的进展，2017年5月，美国FDA批准Keytruda用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）及DNA错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。

 

当然，免疫治疗也面临一定的不良反应，例如PD-1/PD-L1抑制剂可能导致肺间质性病变、皮肤毒性及胃肠道反应等，此外，2019年Science Translational Medicine杂志上还报道了PD-1/PD-L1抑制剂可能会导致肺结核病情的加重。此外，CAR-T疗法同时也存在细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应。因此，免疫治疗在带来肿瘤疗效改善的同时，也面临着不少问题与挑战。

 

在肿瘤免疫治疗的研究方面，免疫性肿瘤新生抗原（immunogenic neoantigen）成为抗肿瘤研究的新方向。除此之外，Nature medicine期刊上发表了一项关于新型免疫靶点Siglec-15的研究，并且出现了Siglec-15单抗，这是肿瘤免疫治疗的又一大重要发现。另外，Nature Medicine期刊上一项研究认为肠道微生物在抗肿瘤治疗中亦有一定的作用。

 

在免疫治疗的应用趋势方面，联合治疗成为重点探索的方向，Cell期刊上发表的一项研究认为，通过抑制蛋白去甲基化酶LSD1可增强肿瘤的免疫原性并促使T细胞浸润，激活抗肿瘤的T细胞免疫，并可作为靶点配合抗PD-1免疫疗法进行肿瘤治疗。这就意味着，表观调控治疗联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗可能增强抗肿瘤效应。此外，溶瘤病毒疗法、化疗或放射治疗、抗肿瘤血管生成治疗等与免疫治疗的联合或许可进一步提升肿瘤治疗的疗效。