恶性胸膜间皮瘤(Malignant pleural mesothelioma，MPM)，来源于胸膜间皮细胞，占胸膜肿瘤的5%，其发病与石棉暴露密切相关，BAP-1（BRCA1相关蛋白1）基因表达缺失具有潜在的遗传易感性。MPM早期诊断比较困难，确诊时往往都是晚期，基于各大指南共识，培美曲塞联合顺铂（+/-贝伐珠单抗）仍然是晚期MPM患者一线标准治疗，只有很少数MPM患者适合根治性切除手术，放疗应用也非常有限。既往研究显示，MPM患者一线化疗后二线及后线仍然没有有效的治疗方案，疾病控制率不足30%。随着对胸膜间皮瘤免疫微环境的深入探索，研究人员发现免疫治疗可能为胸膜间皮瘤带来更多突破！

 

 

大型II期随机试验Determine研究显示：在1-2线治疗后进展的不可切除胸膜/腹膜间皮瘤中，CTLA-4抑制剂Tremelimumab单药相对于空白对照组并不能改善复发MPM患者的中位OS。大量I/II期临床研究数据提示PD-1/PD-L1抑制剂可能改变胸膜间皮瘤的预后，但PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗有效率有限，需行进一步探索。

 

 

2020年WCLC上发布的CheckMate-743是一项开放标签、多中心的随机III期试验，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者的治疗效果，试验的主要研究终点为OS。该研究结果显示：在最短随访22个月时，Nivo+Ipi较标准化疗可显著降低胸膜间皮瘤患者死亡风险，患者的中位OS为18.1个月，而化疗组为14.1个月(HR=0.74；96.6% CI: 0.60~0.91；p=0.002)。CheckMate-743是首个证实双免疫联合一线治疗改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的随机对照III期临床研究，基于此研究数据，Nivo+Ipi有望成为不可手术切除恶性胸膜间皮瘤一线治疗新的标准方案。

 

 

DREAM研究是PD-L1抑制剂durvalumab联合含铂化疗一线治疗MPM的首次尝试：相比于单纯化疗，一线durvalumab 联合培美曲塞+顺铂可以提高6个月的PFS率和ORR，且安全耐受。2020年ASCO上公布了II期PrE0505研究结果：durvalumab联合培美曲塞+顺铂一线治疗MPM中位总生存期达到了20.4个月，PFS改善并不显著为6.7个月。免疫治疗联合化疗在不可手术MPM患者中取得了突破之后，越来越多临床研究正在进行中。

 

 

PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成药物的联合治疗以及PD-1/PD-L1抑制剂+化疗+抗血管目前也在不断的探索中；过继性免疫细胞治疗（MesoPher治疗）、基因-免疫疗法（胸膜内注射腺病毒-IFN-α2b联合化疗）、CAR-T治疗（Mesothelin）等也初步显示疗效；此外，在可手术胸膜间皮瘤新辅助/辅助治疗方面，多项临床研究也正在进行中，相信未来在恶性胸膜间皮瘤的治疗上会有更多选择和更多希望。

 

 

CheckMate-743研究提示PD-L1表达可能是预后而非预测性Biomarker；由于胸膜间皮瘤TMB水平较低以及dMMR/MSI发生率较低，均可能不是合适biomarker；胸膜间皮瘤中免疫微环境研究发现其与患者疗效相关，但仍需大样本前瞻性研究验证；去泛素酶BAP1表达缺失与炎症性肿瘤微环境有关，提示检测BAP1有可能识别出受益于免疫治疗的间皮瘤；B7H3高表达可能是患者预后不良的标志物；进一步研究不同MPM组织学类型的免疫特征发现非上皮样组织学分型本身预后较差，存在EMT表现，但可从免疫检查点抑制剂联合治疗中获益更多。找到胸膜间皮瘤免疫治疗预测疗效的生物标记物是未来重要的研究方向，需不断进行研究和探索。

 

 

胸腺肿瘤(thymic epithelial tumours)系胸腺上皮来源的罕见肿瘤，其发病率较低（1.3-3.2例/百万患者），由于该肿瘤组织学形态多样和异质性以及独特的生物学行为，WHO 胸腺肿瘤组织学分型将胸腺上皮性肿瘤分为胸腺瘤(A型、AB型、B1型、B2型、B3型)和胸腺癌 (C型)，胸腺肿瘤的重要形态学特征是肿瘤性上皮细胞和非肿瘤性淋巴细胞混合存在。大约30%的患者是局部晚期，完整的手术切除是胸腺瘤最有效的治疗方式，对于不能手术的胸腺瘤患者以铂为基础的化疗+/-放疗是新辅助/保守治疗的重要选择，与胸腺瘤相比，胸腺癌患者生存预后更差。

 

NCCN指南中指出胸腺瘤一线含铂化疗的客观缓解率（ORR）为50%，胸腺癌为20%；胸腺瘤/胸腺癌二线单药化疗的ORR不足10%；二线舒尼替尼（Sunitinib） 靶向治疗胸腺瘤和胸腺癌的ORR分别为6%和26%，二线依维莫司（Everolimus） 靶向治疗胸腺瘤和胸腺癌的ORR分别为9%和16%，由此，我们可以看出胸腺瘤/胸腺癌患者进行化疗和靶向治疗的治疗效果十分有限。

 

近年来，多项临床研究显示程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）在胸腺瘤（23%～67%）和胸腺癌（41%～70%）中呈高表达。2018年一项发表在Lancet Oncol的单臂单中心的II临床研究结果显示：40例胸腺癌患者使用PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗的中位PFS为4.2个月，中位缓解持续时间22.4个月，中位OS为24.9个月；另一项发表在JCO上的开放标签的II期临床研究纳入了26例难治性或治疗后复发的胸腺上皮性肿瘤患者，研究结果显示使用Pembrolizumab治疗的中位PFS 6.1个月，胸腺瘤和胸腺癌的PFS和OS类似。现有的研究证据提示胸腺上皮性肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂治疗的ORR和PFS优势并不明显，新兴的免疫治疗目前处于发展阶段，期待今后进一步的循证医学证据。

 

在胸腺瘤/胸腺癌PD-1抑制剂疗效biomarker探索方面，研究结果显示PD-L1表达水平与PD-1抑制剂治疗反应率可能正相关，仍需大样本证实以及探索其它biomarker。TP53突变和CYLD突变可能均会影响PD-1抑制剂疗效。胸腺癌/瘤中有相当比例的患者合并有自身免疫性综合征如重症肌无力、桥本甲状腺炎等，虽然胸腺癌/瘤中高PD-L1表达的患者较多，免疫治疗具有前景，但我们需密切关注免疫相关不良反应irAE发生，需要衡量获益及风险。

 

专家简介

 

王志杰

中国医学科学院肿瘤医院内科副主任医师，肿瘤学博士

北京协和医学院硕士研究生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

CSCO青年专家委员会委员

中国抗癌协会肺癌专委会青委 副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会 副主任委员，内科学组副组长

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青年委员

中国抗癌协会肿瘤综合治疗专委会青年委员

中国医促会控烟和肺癌防治专委会委员

国家自然科学基金评审专家

以第一/共同第一/通讯作者发表SCI及核心期刊论文30余篇，包括Lancet respiratory medicine、JCO、JAMA Oncology、PNAS、Cancer Research、Clinical Cancer Research、JTO等杂志

获得“北京市科技新星”

北京市优秀人才培养资助计划

主持国家自然科学基金3项、省部级课题4项

获得国家科技进步二等奖，中国抗癌协会科技奖一等奖，教育部“高等学校科技进步奖”一等奖等。