间皮瘤是一种原发于间皮细胞的罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤，中国每年确诊病例约为3，000例 1，以胸膜间皮瘤为主 2，其发病与石棉暴露高度相关 3。胸膜间皮瘤通常起病隐匿，因诊断延误等原因，大多数患者在确诊时疾病已进展或发生转移 4，只有少数患者有手术治疗的机会。晚期或转移性患者的预后一般较差，既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者的中位生存期在12至14个月之间，五年生存率约10% 5，6。自从2005年顺铂和培美曲塞联合方案获批以来，这类患者的治疗再无重大的实质性进展，进入多年无新药可用的僵局状态，直到2020年10月FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为既往未治疗、不可切除恶性胸膜间皮瘤成人患者的一线治疗，才打破了十余年来无系统性疗法获批的局面。随后该方案在日本、欧盟等多个国家和地区获批，并经优先审评进入中国，成为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法。而此次获批也意味着全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗正式登陆中国，成为了国内首个且目前唯一获批的CTLA-4药物。

 

这项适应证的获批是基于CheckMate-743的研究数据。CheckMate-743是首个且目前唯一证实一线双免疫对比标准含铂化疗能够为所有恶性胸膜间皮瘤患者带来生存获益的多中心、随机、III期临床研究。该研究头对头比较了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和传统化疗一线治疗未经治疗、不可切除的恶性胸膜间皮瘤的疗效及安全性。中位随访29.7个月的研究结果已于2021年1月21日刊登于《柳叶刀》，以下介绍这项研究的设计和研究结果。

 

CheckMate-743研究共纳入605名受试者，随机1：1分配至：⑴试验组：纳武利尤单抗以3 mg/kg剂量每两周给药一次，伊匹木单抗以1 mg/kg剂量每六周给药一次，最长治疗时间24个月，或至出现疾病进展或不可耐受毒性；⑵对照组：以21天为周期接受顺铂（75 mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，持续六个周期，直至出现疾病进展或不可耐受毒性。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。

 

OS延长4个月，2年OS达41%：在总人群中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗相比显著改善了OS，中位OS分别为18.1个月 vs. 14.1个月 (HR=0.74；96.6% CI: 0.60~0.91；P=0.002)，2年OS率分别为41% vs. 27%。双免疫组相比化疗组降低死亡风险26%，延长生存期4个月。

 

CheckMate-743的OS数据

 

OS数据提高意味着患者的生存期延长，生存期延长4个月相比过去是一个巨大的飞跃。广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长吴一龙教授点评道：”纳武利尤单抗联合伊匹木单抗通过潜在的协同作用为晚期恶性胸膜间皮瘤患者带来显著且持久的总生存获益，使得‘去化疗’成为可能。”

 

解临床所需，破局非上皮样MPM治疗：组织学类型是恶性胸膜间皮瘤公认的预后因素，非上皮样组织类型的患者更易对化疗耐药，因此通常预后更差 7。CheckMate-743研究中，患者按组织学类型随机分层，双免疫治疗在非上皮样和上皮样胸膜间皮瘤亚组的中位OS数据接近，非上皮型为18.1个月，上皮型为18.7个月。上皮型患者群体的中位OS获得了2.2个月的延长，非上皮样患者群体的OS改善幅度更大，双免疫和化疗的中位OS分别为18.1个月 vs. 8.8个月（HR=0.46），双免疫使OS成倍延长，2年OS率提升了近4倍（38% vs. 8%），死亡风险降低了54%。

 

CheckMate-743：上皮型和非上皮型患者亚组的OS

 

CheckMate-743中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示：“在所有的组织学类型中，非上皮样组织类型患者的预后更差，患者亟需新的治疗方案以改善治疗效果，延长生存时间。作为15年来首个获批的系统性疗法，免疫双子星为非上皮样患者带来了两倍于化疗的总生存获益，使得患者长期生存成为可能，具有里程碑的意义，有望成为恶性胸膜间皮瘤新的标准治疗。“

 

一旦获益，疗效更持久：研究显示，双免疫方案在延缓疾病进展方面后劲十足，随访8个月后PFS曲线保持在化疗组的上方。双免疫组的2年PFS率是化疗组的2倍多（16% vs. 7%），中位缓解持续时间（DoR）也更长（11.0 vs. 6.7个月），持久应答的患者比例更高（1年DoR：47% vs. 26%，2年DoR：32% vs. 8%）。以上数据充分体现了免疫治疗药物的“长拖尾”效应，即在一定时间长度的免疫治疗结束后，前期良好的治疗效果可以持续很久。

 

CheckMate-743研究的PFS

 

巧妙组合，疗效和安全实现平衡：双免疫组合对照组的任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为79% vs. 82%，3-4级TRAE发生率为30% vs. 32%。双免疫治疗最常见的不良反应为腹泻和皮肤瘙痒，多为临床上常见且可管理的不良反应，化疗组的常见不良反应为恶心、贫血、中性粒细胞减少症等。

 

CheckMate-743采用低剂量的伊匹木单抗（1 mg/kg q6w）与纳武利尤单抗联用，既起到协同作战的作用，也使联合方案的毒副作用可控，未观察到新的安全性信号。吴一龙教授指出：“在CheckMate-743研究中，纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次）联合伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）一线治疗MPM的安全性特征与该联合方案此前在其他瘤种研究中的安全性一致，实现了疗效和安全的平衡。”

 

小结：CheckMate-743临床试验数据证实，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者总生存期显著优于标准化疗。在不可手术切除、初治恶性胸膜间皮瘤患者人群中，CheckMate-743获得15年来最好的III期临床试验数据，成为该领域唯一的实质性进展。基于CheckMate-743研究中的良好疗效和安全性，在最新发布的《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)》 8 中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗非上皮样和上皮样胸膜间皮瘤成为唯一获得I级（１类证据）和II级推荐（２A类证据）的治疗方案。

 

近年来，免疫检查点抑制剂药物层出不穷，在多个肿瘤中取得研究进展，而O+Y双子星的好消息不断，已经在多项研究中展现出“1+1＞2”的疗效，并在多个瘤种中获批适应证。目前，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合疗法已在6项III期临床研究中展示出显著的OS获益，分别是CheckMate-227和CheckMate-9LA研究（晚期非小细胞肺癌）、CheckMate-067 研究（转移性黑色素瘤）、CheckMate-214研究（晚期肾细胞癌）、CheckMate-743研究（恶性胸膜间皮瘤）和CheckMate-648研究（食管鳞状细胞癌）。

 

以上6项III期研究的成功不仅明确了该方案的临床价值，也不断印证了PD-L1单抗和CTLA-4单抗的协同作用机制对肿瘤治疗的影响：二者分别靶向两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4），伊匹木单抗能促进T细胞持续快速激活和大量增殖，而纳武利尤单抗帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞，二者的独特组合可相互协同破坏肿瘤细胞。与单一免疫治疗药物相比，双免疫联用可增强共刺激，进一步促进T细胞活化，使T细胞迅速杀伤肿瘤细胞。伊匹木单抗激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。这种协同作用机制也预示着该组合在未来将有机会在不同瘤种中为全球和中国患者带来获益。

 

自从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在2015年10月成为全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤联合治疗，目前已在全球超过50个国家和地区获批6个瘤种，涵盖肺癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌和肝癌。

 

在中国，免疫双子星首先在胸膜间皮瘤中获批适应证，也展现出了在更多瘤种中得到应用的可能。以患者群体庞大的肺癌为例，近期发布的CheckMate-227的4年随访数据和CheckMate-9LA的2年随访数据（2021 ASCO 9016&9000）继续证实与化疗相比，双免疫或双免疫+2周期化疗可为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者提供持续的生存改善，无论PD-L1表达或组织学类型。

 

百时美施贵宝中国大陆及香港地区总经理陈思渊女士表示：“加速全球创新药物落地中国是百时美施贵宝矢志不渝的承诺。继在国内上市首个PD-1抑制剂‘欧狄沃’后，百时美施贵宝再次将全球首个CTLA-4抑制剂‘逸沃’带入中国，并不断通过科学改变患者的生命。未来，百时美施贵宝将继续探索免疫肿瘤治疗在不同瘤种中的应用，包括免疫联合治疗在内，以期为患者提供新的治疗选择。与此同时，我们将不断探索与中国政府、支付方及第三方机构的合作，通过创新的准入模式以及多元化的举措，共同提高双免疫治疗在国内的可及性。”

 

希望该方案能为中国的驱动基因阴性晚期NSCLC患者带来“去化疗”或“少化疗”的一线治疗选择，助力中国的肺癌慢病化进程。

 

参考文献

1.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

2.Daniel H Sterman， et al. 恶性胸膜间皮瘤的流行病学. UpToDate.

3.唐善卫， 等. 恶性胸膜间皮瘤治疗的研究进展. 癌症进展. 2019，17(11): 1245-1250

4.Daniel H Sterman， et al. 恶性胸膜间皮瘤的表现、初始评估和预后 UpToDate.

5.American Cancer Society 2010-2016.

6.American Cancer Society 2010-2016.

7.Daniel H Sterman， et al. 恶性胸膜间皮瘤的表现、初始评估和预后 UpToDate.

8.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)