精准治疗，检测先行。奥拉帕利等PARP抑制剂（PARPi）已成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的精准治疗手段，可为携带BRCA1/2等DNA同源重组修复（HRR）基因突变的患者带来治疗获益。除了指导治疗决策以外，基因检测对于前列腺癌遗传风险评估、疗效和预后判断。在刚刚举行的2024年ASCO-GU大会上，报道了众多基于PARPi精准治疗和基因检测的研究进展，可为前列腺癌精准治疗的临床实践带来更多启发。南京大学医学院附属鼓楼医院张顺教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中分享了这些研究进展及其思考。
编者按：精准治疗，检测先行。奥拉帕利等PARP抑制剂（PARPi）已成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的精准治疗手段，可为携带BRCA1/2等DNA同源重组修复（HRR）基因突变的患者带来治疗获益。除了指导治疗决策以外，基因检测对于前列腺癌遗传风险评估、疗效和预后判断。在刚刚举行的2024年ASCO-GU大会上，报道了众多基于PARPi精准治疗和基因检测的研究进展，可为前列腺癌精准治疗的临床实践带来更多启发。南京大学医学院附属鼓楼医院张顺教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中分享了这些研究进展及其思考。
01
《肿瘤瞭望》：从本次ASCO-GU前列腺癌专场的研究发布中可以看到需要以分子分型为指导的精准靶向药物的研究数据发表，可以看到基因检测已经在前列腺癌中的重要性不断加强。结合您的经验来看，您认为在前列腺癌的治疗中，基因检测目前扮演了怎样的角色？
张顺教授：基因检测对于前列腺癌精准治疗有重要的意义。根据目前国内外指南对于基因检测的应用指导，总结下来有以下三层意义：一是发现与肿瘤遗传易感性相关的基因突变；二是发现与肿瘤患者不良预后相关的基因突变；三是通过检测有临床意义的突变基因，来指导治疗决策，比如利用“合成致死”效应的PARP抑制剂主要用于携带BRAC1/2等DNA同源重组修复（HRR）基因突变的患者中。
首先是指导遗传风险评估方面。一些特定的遗传变异，如BRCA1/2、MSH2、MSH6、MLH1等，与前列腺癌的发生密切相关，具有家族遗传倾向。通过基因检测可以识别出携带这些高风险遗传变异的个体，从而对这些高风险人群进行早期筛查和预防性干预，比如更加密切的PSA检测，发现可疑患者进行前列腺活检。此外，家族性前列腺癌患者的基因检测结果对其直系亲属进行遗传咨询和风险评估也具有指导作用，有助于家族成员采取适当的监测措施，以及时发现和治疗前列腺癌。
第二，基因检测用于预测不良预后，尤其是晚期前列腺癌患者已经进入疾病终末期，选对正确的药物治疗对患者延长生存至关重要。基因检测可以帮助医生确定前列腺癌患者疾病进展的可能性。某些基因突变，比如BRCA2、ATM和其他与DNA修复相关的基因突变，已被证实与前列腺癌的侵袭性和恶化倾向相关。这些突变可以导致癌症细胞对放疗和化疗的抵抗性增强，从而影响治疗效果。基因检测能够帮助医生识别这些高风险突变，从而为患者提供更为精准的预后信息。
最后，非常重要的一点是基因检测指导治疗决策。从本次ASCO-GU中可以看到已经有非常多的前列腺癌靶向药物研究的发布。尤其是对于HRR通路中，PARPi能够提供有效的靶向治疗手段。目前我国已经上市的前列腺癌靶向药物奥拉帕利在临床实践中得到了一定的应用。既往报道的PROfound研究中提示，对于既往经NHA治疗失败且携带BRCA突变的mCRPC患者，对比医生选择的序贯NHA，奥拉帕利能带来长达20.1m的中位总生存期（OS），影像学无进展生存期（rPFS）也达到了9.8个月，是对照组的三倍多。PROpel研究则是奥拉帕利联合阿比特龙用于未经HRR选择mCRPC患者一线治疗的III期研究，既往报道达到了主要终点rPFS（24.8 vs 16.6个月，HR 0.66），中位OS延长到了42.1个月。今年ASCO-GU大会进一步报道了携带HRR突变基因患者的生存数据，结果显示HRRm和BRCAm患者的死亡风险分别降低34%（HR 0.66）和71%（HR 0.29），其中BRCA2（HR 0.20）、ATM（HR 0.79）、CDK12（HR 0.57）等常见HRRm患者都有不同程度的死亡风险降低。这些结果再次印证了携带BRCA1/2等HRR突变的患者，是奥拉帕利治疗的优势获益人群。通过基因检测发现携带这些基因突变的患者，及时提供精准治疗能够改善患者的生存预后。
△PROpel研究既往报道ITT人群（未经HRR选择）的rPFS和OS结果
△2024年ASCO-GU报道PROpel研究HRRm亚组患者的OS结果
02
《肿瘤瞭望》：对于未来，您认为基因检测在前列腺癌治疗中将会有哪些新的发展？
张顺教授：精准治疗的时代已经来临，临床治疗需求要求我们需要探索更加丰富、精准、便捷的基因检测手段。首先是多基因组合检测，未来的基因检测可能不再局限于单个基因突变，而是采用多基因组合检测，以获得更全面的遗传信息，从而提供更精确的治疗指导。目前泌尿外科最具有临床意义的突变组是HRR同源重组修复通路变异，但其他例如雄激素受体（AR）信号通路变异，PI3K/AKT/mTOR通路变异也能够为患者诊疗提供有效的参考。因此，未来临床检测中可能需要建立大检测的观念，在经济可负担的情况下，通过大Panel检测更好地指导前列腺癌治疗。
第二是液体活检的普及，对于基因检测样本选择而言，组织确实是金标准。但是前列腺癌患者病程长，长时间存放的组织标本会极大影响到检测的成功率，终末期疾病状态的患者往往很难再行穿刺活检，因此需要寻找其他替代的检测方法。目前，液体活检技术能够通过分析血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）来进行基因检测，这种非侵入性检测方法将使得监测肿瘤的遗传变化和治疗响应更加方便。在国内外指南中也均推荐使用ctDNA作为组织不可及的有效替代方案。
第三，本次ASCO-GU大会中，也有关于前列腺癌ctDNA应用的研究进展，给予我们更多的思考。一项澳洲的研究（摘要号：196），评估了在PSA基础上增加ctDNA肿瘤分数（TF）的早期变化以预测mCRPC患者早期进展的价值。结果提示，ctDNA可以提供一种独立于PSA且可作为PSA补充的非侵入性策略，并且可以针对单个患者的进展风险完善个体化诊疗方案。此外，一项加拿大研究（摘要号：205）旨在评估系统治疗后ctDNA的纵向分子变化，从而为mCRPC患者的序贯治疗策略提供信息。研究结果强调了ctDNA负荷在mCRPC中的预后意义，有助于为mCRPC患者制定个体化的序贯治疗策略。这些最新研究进展提示我们ctDNA在前列腺癌基因检测和诊疗判断中的重要意义，未来临床中也应加强对于ctDNA的应用。
参考文献
1.de Bono J，Mateo J，Fizazi K，et al.Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.N Engl J Med.2020;382(22):2091-2102.
2.Saad F，Clarke NW，Oya M，et al.Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer(PROpel):final prespecified overall survival results of a randomised，double-blind，phase 3 trial.Lancet Oncol.2023;24(10):1094-1108.
3.Neal D.Shore，et al.Efficacy of olaparib(O)plus abiraterone(A)versus placebo(P)plus A in patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)with single homologous recombination repair gene mutations(HRRm)in the PROpel trial.ASCO-GU 2024，Abstract 165
4.Christopher Sweeney，et al.Evaluating early changes in circulating tumor DNA(ctDNA)tumor fraction(TF)as a value add to PSA in predicting early progression in metastatic castrate resistant prostate cancer(mCRPC).ASCO-GU 2024，Abstract 196
5.Eli Tran，et al.Characterizing longitudinal molecular changes in ctDNA in patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC).ASCO-GU 2024，Abstract 205
张顺教授
南京鼓楼医院南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科
副主任医师，医学博士
中国医师协会泌尿外科医师分会转化协作组委员
中国老年学和老年医学学会青年委员
擅长泌尿系统肿瘤化疗、免疫、靶向治疗及全程规范化管理
负责泌尿外科40余项临床试验研究
熟悉各类国际前沿新药最新进展
前列腺癌精准诊疗与全程管理系列继续教育活动
京公网安备 11010502033352号