邓睿逸 周靖程 邱建辉 蔡林 龚侃

北京大学第一医院泌尿外科，北京大学泌尿外科研究所

 

随着肿瘤筛查、诊断和治疗技术的不断发展，肿瘤患者的生存期不断延长，对于肿瘤患者的长期管理，不仅应关注原发肿瘤的情况，还应通过定期体检、筛查等方式监测第二原发肿瘤甚至多原发肿瘤的发生。第二原发肿瘤是指在既往恶性肿瘤治疗后，患者又在不同部位出现新的独立恶性肿瘤，其并非第一原发肿瘤的复发或转移。多种因素可能与第二原发肿瘤的发生相关，如年龄、肥胖、遗传易感性、第一原发肿瘤诊断时的分期和环境暴露等^[1–3]。既往研究表明，肿瘤患者中第二原发肿瘤的发生率约为8-16%，发生率因肿瘤部位而异。^[3，1]第二原发肿瘤严重威胁肿瘤患者生存，是55%患者的死亡原因。^[4]

 

前列腺癌是世界范围内男性最常见的恶性肿瘤，也是较常见的第二原发肿瘤。约10%的前列腺癌患者有既往肿瘤病史，这些患者的预后比无既往肿瘤史的患者更差。^[5，6]然而，受限于相对较低的发生率，目前对于有既往肿瘤病史的前列腺癌(SPPCa)患者的临床和预后特征尚缺乏深入了解，对SPPCa患者的治疗与管理缺乏高质量临床证据。因此，基于美国SEER(Surveillance，Epidemiology，and End Results)数据库的大样本肿瘤人群队列，我们开展了本研究，旨在分析SPPCa患者的临床特征和预后因素，构建预后预测模型并绘制列线图，为优化SPPCa的个体化治疗提供临床证据。

 

我们从SEER数据库中筛选出2010年至2015年SPPCa的患者，共纳入5342例SPPCa患者。患者中位年龄为68岁。中位随访时间为71个月。最常见的原发肿瘤部位是泌尿生殖系统(n=1527，28.6%)，其次是消化系统(n=1283，24.0%)。SPPCa患者多为T1期(n=2708，50.7%)、N0期(n=5209，97.5%)、M0期(n=5174，96.7%)。多数患者的前列腺特异抗原(PSA)在4-10 ng/ml之间(n=3120，58.4%)，Gleason评分多为ISUP1组(n=2080，38.9%)。治疗方面，分别有1701例(31.8%)、2054例(38.5%)和33例(0.6%)患者接受了手术、放疗和化疗。单因素和多因素Cox分析结果表明，年龄、多原发肿瘤发生的间隔时间、既往发生肿瘤的部位、SPPCa肿瘤分期、PSA、Gleason评分和治疗方式是影响患者总生存(OS)的独立预后因素。对于癌症特异性生存(CSS)，年龄、肿瘤分期、PSA、Gleason评分、SPPCa治疗方式是独立的预后因素。Kaplan-Meier分析显示，年龄较小、TNM分期较低、PSA较低、Gleason评分较低、接受前列腺根治性切除治疗的患者有更好的生存预后。既往患有呼吸系统肿瘤的患者(5年OS：64.4%，10年OS：38.3%；5年CSS：91.7%，10年CSS：84.0%)、口腔咽部肿瘤(5年OS：75.7%，10年生存OS：56.8%；5年CSS：88.6%，10年CSS：83.7%)生存期最短，而既往有内分泌系统肿瘤的患者预后最好(5年OS：91.6%，10年OS：86.6%；5年CSS：97.2%，10年CSS：97.2%)。

 

图1生存分析结果

 

进一步，我们将SPPCa患者以7：3的比例划分为训练集和验证集，以构建模型并对模型进行内部验证。我们进行了LASSO回归分析(OS模型：λ值0.0027，CSS模型：λ值0.0013)。综合考虑多因素Cox回归分析和LASSO回归分析结果，我们将年龄、多原发肿瘤发生的间隔时间、肿瘤分期、PSA、Gleason评分和治疗方式纳入OS预后预测模型。通过绘制ROC曲线评价OS预测模型，3年、5年、7年和9年OS的AUC值分别为0.756、0.744、0.760和0.735。OS预测模型在训练集和验证集的C-index分别为0.733(95%CI:0.724-0.741)和0.722(95%CI:0.710-0.733)。CSS预后预测模型则纳入了年龄、PSA、肿瘤分期、病理分级、Gleason评分、治疗方式等变量。通过绘制ROC曲线评价CSS预测模型，3年、5年、7年和9年CSS的AUC值分别为0.877、0.854、0.861和0.856。CSS预测模型在训练集和验证集的C-index分别为0.838(95%CI:0.824-0.852)和0.822(95%CI:0.800-0.844)。根据OS和CSS列线图计算得出SPPCa患者总生存的中位风险评分为91，癌症特异性生存的中位风险评分为79。依据OS和CSS风险评分将SPPCa划分为高危和低危风险组，Kaplan-Meier分析显示两组间患者生存预后存在显著差异。绘制OS和CSS预测模型的Calibration曲线表明OS和CSS列线图的预测结果与实际情况具有良好的一致性。以上结果表明基于预后因素构建的OS和CSS预测模型和列线图具有良好性能。

 

图2.SPPCa OS列线图

 

图3.SPPCa CSS列线图

 

综上，本研究基于SEER数据库大规模人群队列分析了SPPCa的临床特征，筛选出OS和CSS的预后影响因素并构建预后预测模型，为SPPCa的预后评估提供了临床线索，为进一步优化SPPCa个体化治疗提供了临床证据。

 

参考文献：

 

[1]RAGUSA R，TORRISI A，DI PRIMA A A，等.Cancer Prevention for Survivors:Incidence of Second Primary Cancers and Sex Differences-A Population-Based Study from an Italian Cancer Registry[J/OL].International Journal of Environmental Research and Public Health，2022，19(19):12201.DOI:10.3390/ijerph191912201.

 

[2]CHEN Y，HAN C，HUANG Y，等.The incidence of second primary cancer in male and female patients with initial colorectal cancer:a SEER population-based study[J/OL].European journal of cancer prevention:the official journal of the European Cancer Prevention Organisation(ECP)，2022，31(5):430-441.DOI:10.1097/CEJ.0000000000000731.

 

[3]ZHANG Z，LIU F，QU Y，等.Second primary malignancy among malignant solid tumor survivors aged 85 years and older[J/OL].Scientific Reports，2021，11(1):19748.DOI:10.1038/s41598-021-99260-6.

 

[4]DONIN N，FILSON C，DRAKAKI A，等.Risk of second primary malignancies among cancer survivors in the United States，1992 through 2008[J/OL].Cancer，2016，122(19):3075-3086.DOI:10.1002/cncr.30164.

 

[5]SIEGEL R L，GIAQUINTO A N，JEMAL A.Cancer statistics，2024[J/OL].CA:a cancer journal for clinicians，2024，74(1):12-49.DOI:10.3322/caac.21820.

 

[6]KLIPPENSTEIN P，SCHLOMM T，VON AMSBERG G，等.Prostate cancer prognosis in men with other malignancies prior to radical prostatectomy[J/OL].Urologic Oncology，2019，37(9):575.e1-575.e7.DOI:10.1016/j.urolonc.2019.04.007.