编者按：第21届欧洲血液协会（EHA）年会于2016年6月9~12日在丹麦哥本哈根举行，会议有关骨髓增殖性肿瘤（MPN）诊疗的研究进展主要有两大方面：第一，在明确驱动基因JAK2V617F/ CALR/ MPL515后，分子学危险度分型对预后很重要。对于三种驱动基因阴性（TN）患者的高通量测序（NGS）发现，1/3的TN存在基因突变。第二，在MPN治疗领域，大会新发布了芦可替尼（RUX）治疗骨髓纤维化（MF）和真性红细胞增多症（PV）的几项重要临床研究数据，现为大家总结如下。
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朱焕玲 四川大学华西医院
MPN基因突变及其临床意义
JAK2V617F/CALR/MPL515突变在MPN中的地位已经明确，而有关基因突变在MPN中的意义我们还需进一步提高认识。JAK2V617F/CALR/MPL515作为驱动基因，在不同的MPN亚类存在差异。TN患者预后最差，与CALR1型/1型样相比，CALR2型/2型样生存明显缩短。TN患者中，年龄>65岁、WBC高于25×109/L、Hb<100 g/L者的比例较高，该类患者的不良预后核型比例、IPSS中高危比例以及AML转化率均明显增高，而且总体生存最差。
除驱动基因以外，MPN患者还需重视其他一些基因突变，例如ASXL1、EZH2、SRSF2和IDH1/2，出现频率从高到低依次为ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH。如果患者上述四种基因全阴，则划分为低分子学风险（LMR）；若存在任一突变均化为高分子学风险（HMR）。HMR的出现频率与驱动基因有一定关联。CALR 1型突变半数患者属于LMR，预后好；SF3B1突变集中在CALR2型突变，与预后可能有关。≥2HMR突变在TN组最高，也部分解释了TN患者预后最差的原因。
对TN原发性血小板增多症（ET）患者的NGS发现，63%检测不到突变，但仍有37%的患者存在突变，其中8%为低负荷的JAK/MPL/CALR突变，4%为少见的驱动基因JAK/MPL，15%是髓系驱动基因，3%为拷贝数量改变。该项研究提示，随着检测手段提高，TN患者中仍存在一些有意义的基因突变。
一项有关126例PMF患者的研究显示，中位随访3.8年，13.5%的患者进展为AML，死亡率43.4%。各亚类的分析显示，CARL1型患者的中位生存时间为26.4年，JAK2型 10.3年，CARL 2型8.59年，TN者最短，仅2.1年。
RUX治疗MF的临床研究
Srdan报道了RUX治疗MF和安慰剂随机对照研究（COMFORT-I）的5年随访结果。中位随访268周，155例RUX组患者中，仍有43例接受治疗，在111例由安慰剂交叉至RUX治疗的患者中，28例仍在治疗。持续RUX治疗患者平均脾脏体积缩小37.6%，18.5%的患者脾脏体积缩小超过35%，脾脏体积缩小超过35%的中位持续时间为168.3周。在总体生存（OS）方面，RUX组显著优于安慰剂组（HR=0.69，95%CI：0.50~0.96，P=0.025），RUX组中位OS尚未达到（见图1）。Hb和PLT水平在RUX治疗24周后持续稳定。长期使用RUX的安全性与既往临床试验报道结果一致。
图1. COMFORT-I 研究5年OS结果
意大利学者报道了JUMP研究的结果，它纳入了迄今最大规模的DIPSS评分中危-1 MF患者，旨在分析RUX治疗的疗效及安全性。本次大会上，他们首次公布了随访超过1年的700例中危-1 MF患者的临床结果。截止此次分析，72.3%的患者仍在治疗或完成研究。研究显示，在24周和48周时，62%和68%患者达到脾脏可及长度缩短50%以上，78.5%患者在72周内达到过脾脏可及长度缩短50%以上。治疗4周时即可出现症状显著改善并长期维持，40%~50%患者在每个时间点均达到FACT-Lym TS 和 FACIT-Fatigue评分的应答。该研究表明，DIPSS评分中危-1 MF患者接受RUX治疗的疗效和安全性与中危-2和高危MF患者的结果相似，缩脾和症状改善明显，安全性与既往报道一致。
一项有关RUX疗效预测的真实世界研究发现，治疗前MF患者有以下情况者预示疗效不佳：脾脏重度肿大（≥10 cm）、诊断距离RUX治疗时间超过2年、3度骨髓纤维化以及有输血依赖。此外，研究发现，治疗前12周剂量低于10 mg bid也与疗效不佳相关。
由于COMFORT试验所纳入的MF患者，其血小板水平＞100×109/L，那么对于基线血小板水平较低的MF患者采用RUX治疗仍有待探索。丹麦学者的一项有关研究（RUX EXPEND）显示，10%的新诊断MF患者血小板＜50×109/L，10%~28%的患者血小板＜100×109/L。研究纳入258例血小板（50~100）×109/L患者，起始5 mg bid，在24周治疗过程中，62%患者成功增加剂量至10 mg bid或以上。结果表明，采用RUX治疗此部分患者也显示缩脾作用和症状控制作用，与COMFORT 试验的结果一致。
MF治疗的其他临床研究
1. 干扰素（IFN）治疗
IFN作为MPN传统治疗在此次EHA会议上也有相关报道。IFN具有唤醒休眠干细胞、抗增殖、促凋亡、抗血管新生、免疫调节和抑制端粒酶活性的作用。有研究表明，长期采用IFN治疗5年以上，在部分患者中可能减低微小残留病（MRD）甚或实现功能性治愈。IFN治疗3~5年后停药，患者可能数年内保持血液学缓解和主要分子学缓解。然而，由于IFN治疗存在一定的不良反应，10%~30%的患者对于低剂量IFN治疗仍不耐受。
2. 重度脾脏肿大对于MPN患者生活质量的影响
一项针对2043例MPN患者脾肿大及临床特点的相关性调查表明，脾脏大小直接与患者临床症状相关，但与预后积分无关，提示即使积分低危患者仍然可能存在明显的、未能有效控制的脾脏肿大，此部分患者仍需要得到医生关注。
3. MF患者贫血治疗
一项丹麦的研究显示，55%的MF患者存在贫血。贫血发病机理：骨髓纤维浸润，脾功能亢进，MF具有慢性炎症特点（ACD、功能性缺铁）。MF相关的贫血治疗包括：ESA、输血、IMIDs，IFN，HDAC’s，mTOR抑制剂、端粒酶抑制剂。其中IMIDs治疗上，低剂量沙利度胺合并强的松贫血反应率最高，为40%，副反应主要表现为疲乏、便秘、神经损害；来那度胺对贫血的反应率为30%，副反应为血细胞减少；泊马度胺对贫血的反应率为27%。IFN在MF输血依赖患者有效率39%，同时给予ESA，可提高有效率。
RUX治疗PV的临床研究
RESPONSE-2是继RESPONSE之后RUX在PV治疗方面的第二大III期临床试验，比较了RUX和BAT治疗PV的安全性及有效性。在本届大会上，公布了随访28周的首次分析结果。首要终点，达到HCT控制的患者比例方面，RUX组显著高于BAT组（62% vs. 19%）。关键次要终点，完全血液学缓解（CHR）比例方面，RUX组高于BAT组（23% vs. 5%），两组差异均具有统计学意义。此外，RUX可显著改善患者症状（如瘙痒），并减少血栓发生。RESPONSE-2的结果与RESPONSE结果一致，再次确立了RUX在HU耐药/不耐受PV患者中的标准治疗地位。
此外，RESPONSE研究探索了RUX治疗与JAK2 V617F等位基因负荷的关系。在研究中，随机至RUX组以及BAT交叉至RUX组的患者均随治疗延长出现了等位基因负荷的显著下降，但BAT组无明显变化。7例患者等位基因负荷下降超过90%。2%的随机至RUX组患者以及1.1%交叉至RUX组患者达到分子学完全缓解，分子学部分缓解在两组分别为32.7%和21.7%。等位基因负荷下降与临床疗效（如脾脏缩小）无线性相关。分子学应答与何时开始RUX治疗以及既往是否使用IFN无关。
一项临床研究观察了女性PV患者妊娠的临床结局。研究纳入121例PV患者，其中38例在PV诊断前怀孕。结果发现，44.7%分娩活胎，55.3%死胎。75例患者在PV诊断后，经疾病控制怀孕，活胎分娩率77%，死胎率22.4%。该研究提示，对于计划妊娠的女性PV患者，临床管理非常重要。阿司匹林、LMWH使用提高生育成功率，在IFN治疗组，在高危PV患者治疗是很好选择。
此外，会议还报道了新型JAK2抑制剂Momelotinib的相关数据，基线输血依赖的患者达非输血依赖有效率为26.3%，中位起效时间12周。Momelotinib的Ⅲ期临床正在进行中。
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