背景

在2014年以前，睾酮抑制±标准非甾体类抗雄激素药物是转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的唯一治疗，对肿瘤负荷较高的mHSPC总生存率改善有限。ARCHES等研究证实，高效AR拮抗剂恩杂鲁胺（既往有或无多西他赛）可显著改善去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者PFS和OS。ENZAMET是首次报道恩杂鲁胺联合睾酮抑制（同时接受多西他赛治疗）OS数据的Ⅲ期临床研究。

  

方法

mHSPC男性患者按1:1随机分配至TS联合ENZA 160mg/d（A组）或标准NSAA（B组）。随机化因素包括：疾病负荷（高与低，根据CHAARTED），计划的早期多西他赛治疗，计划的抗再吸收治疗，共病评分（ACE-27）和研究地点等。主要入排标准为：组织学确诊或临床诊断（PSA＞20ng/dl，转移分布）；ADT治疗为入组前12周或2年内接受过辅助治疗并已完成1年以上；器官功能为ECOG 0-2分，肌酐清除率（CrCl）＞30mL/min，BUN＜1.5ULN，治疗前3个月无心血管疾病，无癫痫或诱发癫痫疾病。

主要终点是总生存（OS）。次要终点包括PSA无进展生存（包括临床进展，PCWG2）、临床无进展生存（影像、症状、体征等）、不良事件（CTCAE v4.03）、健康相关生活质量（EORTC QLQ C-30，PR-25和EQ-5D-5L），生物学转化研究和健康相关成本等。

结果

从2014年3月31日到2017年3月24日共有1125名患者随机入组。治疗组在所有重要的基线因素上均保持良好的平衡。在平均随访33个月后的第一次中期分析（2019年2月28日）达到了早期报告的标准。

随访3年时，36%的NSAA（此次报告死亡病例n=143）和64%的ENZA组患者（此次报告死亡病例n=102）仍在接受指定的研究治疗。TS+ENZA组和TS+NSAA组的3年OS率分别为0.80和0.72（HR，0.67；95%CI，0.52-0.86，p= 0.002），恩杂鲁胺显著延长了总生存期，降低了33%的死亡风险。

亚组分析显示，“TS+ENZA+多西他赛”对比“TS+NSAA+多西他赛”在高负荷患者（n=503例）中，临床无进展生存和总生存的HR分别为0.48（95%CI，0.37-0.62）和0.90（95%CI，0.62-1.13）；在高负荷患者（n=622）中，临床无进展生存和总生存的HR分别为0.34（95%CI，0.26-0.44）和0.53（95%CI，0.37-0.75）。

在研究治疗后30天内，42%的ENZA组患者与34%的NSAA发生严重不良事件（不论归因），与研究治疗的不同持续时间相当。

结论

mHSPC早期的睾酮抑制治疗中加入恩杂鲁胺，可显著延缓肿瘤进展，延长总生存期；且低容量和高容量转移性疾病患者均受益明显。此外，睾酮抑制、恩杂鲁胺联合多西他赛对于低肿瘤负荷患者，目前并未观察到可改善患者生存获益。对于多西他赛化疗的患者，需要进行生活质量分析和更长的随访，以确定加入恩杂鲁胺后是否有远期生存获益。这项Ⅲ期研究的临床意义重大，证实在进展为CRPC之前及时加入恩杂鲁胺治疗，可提高患者3年以上的总生存率。