编者按：近两年来，新型内分泌治疗在去势抵抗性前列腺癌领域的地位得以巩固之后，又开始向激素敏感性前列腺癌领域进阶拓展。ARCHES就是一项ADT联合恩杂鲁胺对比ADT联合安慰剂治疗转移性激素敏感性前列腺癌的随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。近日，《临床肿瘤学杂志》全文刊载了ARCHES研究中位随访14.4个月的数据结果（J Clin Oncol.2019 Jul 22）达到了主要终点rPFS。下文中，天津医科大学肿瘤医院泌尿肿瘤科主治医师张振庭医生对此研究数据作介绍和解析。
前列腺癌是世界发病率较高的癌种。在美国，前列腺癌的发病率位于男性恶性肿瘤第一位，但美国前列腺癌患者的死亡率却相对较低。在我国，情况却大不相同，前列腺癌的发病率虽然在年年上升，但仍处于相对较低水平，高发地区多集中于经济发达地区。但中国前列腺癌患者的死亡率却远远高于世界平均水平。中国目前现状仍是晚期患者居多，因此，对于转移性前列腺癌患者的诊治仍然是工作的重中之重。
上世纪40年代，Huggins教授揭示了前列腺癌内分泌治疗对于转移性前列腺癌治疗的有效性，开始了前列腺癌内分泌治疗的时代。前列腺癌内分泌治疗，已经成为转移性前列腺癌患者治疗的最经典的方法，前列腺癌标准内分泌治疗，已经维持了几十年的时间。知道今年来，随着大量新药的上市，以及大量高证据等级临床试验结果的出炉，内分泌为基础的联合治疗已经成为转移性前列腺癌患者治疗的重要方法。随着CHAARTED研究及STAMPED研究中ADT+DOC组相关数据的报道，明确了ADT联合多西他赛能够延长前列癌骨转移患者，特别是高负荷骨转移患者的生存（CHAARTED研究中高肿瘤负荷组OS延长17个月，STAMPED研究中，ADT联合Doc组OS延长22个月）。而LATITUDE临床试验的最终数据也是十分振奋人心的，ADT联合阿比特龙+泼尼松能够大大延长M-HSPC患者的生存。最新的数据分析显示，LATITUDE研究中相比于对照组，实验组OS大大延长，并能够降低38%的死亡风险（OS：实验组OS未达到；对照组34.7m，HR：0.62；P＜0.0001）。目前的NCCN指南中，对于高肿瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌，推荐使用ADT联合阿比特龙+泼尼松或者ADT联合多西他赛作为1类推荐的首选治疗方案。
一直以来，阿比特龙、多西他赛及恩杂鲁胺一直被当做M-CRPC患者治疗的三驾马车，它们在转移性趋势抵抗性前列腺癌的治疗中均拥有举足轻重的地位。阿比特龙及多西他赛的相关研究已经将上述药物推到了转移性激素敏感性前列腺癌一线治疗的前线，相比而言，作为雄激素受体轴靶向治疗的重要一环，恩杂鲁胺用于M-HSPC一线治疗的最终数据，则十分另我们期待。近日在JCO上发表的一篇文章，则为我们带来了这一振奋人心，甚至大有希望能够改写指南的研究成果。
ARCHES研究是一个多中心随机、安慰剂对照的III期临床研究，它对比了ADT联合恩杂鲁胺及ADT联合安慰剂治疗无症状或轻度症状的M-HSPC患者的有效性及安全性数据。该研究选取了共202个中心2016年3月至2018年1月的M-HSPC患者共1150例，1:1随机分组，最终1146例患者入组用药。其中727名患者（63.2%） 为高肿瘤负荷患者（CHAARTED高肿瘤负荷定义），同时该研究还纳入了205名（17.9%）既往接受过多西他赛化疗的患者以及145名（12.6%）既往接受过放疗的患者。该研究以rPFS（包括治疗结束后24个月之内发生的未发生影像学进展的死亡）作为主要研究终点，以至PSA进展时间（TTPP）、至新的抗肿瘤治疗时间（TTNAT）、PSA反应率、至排尿症状恶化时间、总生存（OS）作为次要终点，其他次要终点还包括至有症状的骨相关事件时间、至去势抵抗时间、至生活治疗恶化时间以及至疼痛进展时间。中位随访时间14.4个月。
至发稿时为止，32.8%的研究组患者及42%的对照组患者中止研究。对于主要研究结果，数据显示，相对于对照组，实验组能够延长rPFS（rPFS：实验组NR；对照组19.0m）并能够降低61%的影像学进展风险（HR：0.39；P＜0.001）。次要研究终点中，至PSA进展时间（HR：0.19；0.13-0.26；P＜0.001）、至新抗肿瘤治疗时间（HR：0.28；0.2-0.4；P＜0.001）以及PSA反应率均存在统计学差异，实验组对比对照组存在较大的治疗获益。但因为随访时间较短，两组患者的OS均未达到统计终点（NR），生存曲线并未跑开差距（HR：0.81；0.72-1.08；P：0.3361），但仍能看到，实验组与对照组相比是存在生存获益的。与此伴随而来的，至有症状的骨相关事件时间、至去势抵抗时间、至生活治疗恶化时间以及至疼痛进展时间均暂时未达到统计学差异。
虽然我们最期待的OS获益尚未出现，但我们仍能从中看到去趋势，恩杂鲁胺联合ADT应该是能够延长M-HSPC患者生存的。从分层数据分析中，我们惊喜的看到，森林图体现出来的结果显示，无论是何种危险分级、体力评分、转移部位，无论高负荷或低负荷患者，无论是否接受过放疗或多西他赛化疗，ADT联合恩杂鲁胺组均存在获益，均能够降低患者的进展风险。我们知道CHAARTED研究中，低肿瘤负荷的患者生存获益较差，STAMPED研究中，虽然各组均能获益，高负荷组的生存获益要更大。而在LATITUDE研究中，结果亦是如此，高负荷患者存在生存获益而低负荷患者则区别不大。在ARCHES研究中我们惊喜的发现，高负荷及低负荷患者均能从ADT联合恩杂鲁胺治疗中获益，甚至低负荷患者的获益似乎更大一些。当然我们需要继续长期随访的数据证实，即使如此，这也足够让我们期待，期待对于低负荷的M-HSPC患者ADT联合恩杂鲁胺能够为我们带来一些惊喜。
该研究平均治疗时间实验组为12.8个月，对照组为11.6个月。对于安全性来说，实验组与对照组相比，不良反应的发生率大致相当，3级以上AE的发生率两组大致相当（24.3%V.S25.6%）特别是SAE发生率大致相当（14.7%V.S15.7%）。其他3-4级不良反应的发生率均未见明显统计学差异。因此，ADT联合恩杂鲁胺相比安慰剂对照组具有良好的耐受性及安全性。
上述数据我们可以读出，ADT联合恩杂鲁胺治疗M-HSPC患者具有优异的疗效。但因为随访时间较短，实验组及对照组的OS等指标均未达到研究终点，因此我们对该研究的结果有了更多的期待。rPFS作为相对比较容易达到治疗终点的临床指标，与OS一样已经被FDA接受作为M-HSPC的重要研究终点，但临床中，我们更加期待患者得到生存的获益，以及临床症状、生活质量的获益。因此，我们怀着满满的期待，期待今后后续的数据分析能够给我们带来其他的惊喜。ADT联合恩杂鲁胺能够改善患者生存，延长患者rPFS，特别是对于多西他赛及阿比特龙相关研究来说，ADT联合恩杂鲁胺对于低负荷患者以及既往接受过放疗及多西他赛化疗的患者也存在获益，这是非常令人欣喜的结果。虽然我们还需等待，但结果已足够另我们惊喜。不过我们也需要面对现实，虽然数据优异，但中国医生及患者仍在苦苦等待恩杂鲁胺的上市。不过我们已经做好了充分的准备迎接她的到来，正如那句老话说的那样：Better late than never。
科室介绍
天津医科大学肿瘤医院泌尿肿瘤科是国内较早独立的泌尿肿瘤专科，在科主任及学科带头人姚欣教授的带领下，近10年间科室取得了突飞猛进的发展，目前已成为国内具有较大影响力的泌尿男生殖系肿瘤诊治中心。科室医疗技术力量雄厚、专业人才结构合理。共有医师15人，护士33人，现有床位86张，年住院患者3000人次，完成泌尿系肿瘤手术1500余例。科主任姚欣教授是中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会副主任委员，天津市抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会主任委员。
作为专业的泌尿男生殖系肿瘤外科，泌尿肿瘤科对于肾癌，前列腺癌，膀胱癌等泌尿肿瘤疾病的诊治专业规范。在坚持规范化治疗的同时，不断创新发展，2016年牵头引进了机器人达芬奇手术系统，并在泌尿系肿瘤手术中广泛开展应用。
科室近5年承担国家自然科学基金5项。参与了多个国际和国内新药多中心临床试验的研究工作。与美国Van Andel研究所、康奈尔大学Weill医学院和MD. Anderson癌症中心等多家国际知名肿瘤研究中心建立了良好的合作关系，共同开展包括肾癌基因芯片研究、病理亚分型等多项合作研究。
作者简介
张振庭
医学硕士，天津医科大学肿瘤医院泌尿肿瘤科主治医师
天津抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会委员，前列腺癌学组秘书
天津市中西医结合前列腺癌联盟委员
天津医科大学肿瘤医院泌尿肿瘤科前列腺癌临床试验负责专员
天津医科大学肿瘤医院泌尿肿瘤科晚期前列腺癌管理专员
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