本届ASCO 在HER-2阳性的胃癌和胃食管交界腺癌后线治疗中有何进展？《肿瘤瞭望》有幸邀请到中国医科大学第一医院肿瘤内科刘云鹏教授为您解读新型抗体偶联药物Enhertu（trastuzumab deruxtecan 即T-DXd 或 DS-8201）在胃癌以及胃食管交界腺癌中的突破性进展，以及在结直肠癌中的治疗进展。

 

《肿瘤瞭望》：请您为大家解读一下DESTINY-Gastric01研究在今年ASCO大会上公布的结果。

 

刘云鹏教授：DESTINY-Gastric01研究是一项开放标签、多中心、随机化、Ⅱ期临床研究，比较了T-DXd和医生选择的化疗方案（紫杉醇或伊立替康）作为三线及后线治疗在HER-2阳性晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者中的疗效和安全性。共在日韩66个中心开展，纳入了187例确诊HER-2阳性且既往至少接受2种治疗后进展的胃或胃食管交界腺癌患者。结果显示：相较于医生选择的化疗方案，T-DXd具有更好的疗效（ORR：42.9% vs 12.5%; PFS: 5.6m vs 3.5m; OS: 12.5m vs 8.4m），最常见的不良反应为中性粒细胞降低(51.2% vs 24.2%)和白细胞计数降低 (20.8% vs 11.3%)。并且，与化疗相比，T-DXd在各个亚组均获得更高的客观缓解率和更长的生存获益。与转移性乳腺癌的治疗不同，除了T-DXd外目前暂无其他靶向HER-2的药物在HER-2阳性的晚期胃癌后线治疗中取得过显著的疗效获益。基于此结果，T-DXd近期被美国FDA授予“突破性疗法”称号（BTD），用于治疗HER-2阳性的不可切除或转移性胃癌患者，并获得孤儿药资格（ODD）。该结果在5月29日ASCO报道的当天也在新英格兰杂志同步发表。

 

 

《肿瘤瞭望》：除了与化疗相比外，与其他三线药物相比，您如何看待该研究中T-DXd的数据的临床意义？

 

刘云鹏教授：阿帕替尼三线治疗的Ⅲ期临床研究中，其中位总生存是6.5个月，中位无进展生存期2.6个月，疾病控制率为42%，客观缓解率为2.84%。因此，CSCO指南推荐，对于二线治疗失败的晚期胃癌患者，无论HER-2表达状态为何，均可选择阿帕替尼或参加临床试验。而在免疫检查点抑制剂相应的研究中，Nivolumab和pembrolizumab的中位总生存为5-6个月，perbrolizumab中位无进展生存期2个月，客观缓解率为11.6%，无论是客观缓解率还是生存期都低于T-DXd的结果。

 

《肿瘤瞭望》：T-DXd在HER-2阳性的晚期胃癌中取得如此突破性疗效，实属难得，能否请您介绍一下这个药物？

刘云鹏教授：T-DXd是一种新型的抗体偶联药物，由人源化HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗通过肽基连接体偶联一种新型拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物构建而成。T-DXd通过曲妥珠单抗选择性地与肿瘤细胞表面的HER-2受体结合，经受体介导的细胞内吞进入靶细胞，被胞内的溶酶体吞噬。随后溶酶体酶切断多肽连接子，释放出负载的DXd，抑制拓扑异构酶I的活性，进而引发DNA损伤和细胞凋亡，发挥有效的抗肿瘤作用。所以它较传统化疗药物的优势如下：它可以特异性作用于表达HER-2的肿瘤细胞，像“生物导弹”精准打击肿瘤细胞；它主要集中在肿瘤组织发挥作用，显著减低了细胞毒药物对全身的系统性毒性，使疗效和安全性均显著提高。

 

《肿瘤瞭望》：相对于现有的其他抗体偶联药物，T-DXd是否有独特的优势？

 

刘云鹏教授：抗体偶联药物的有效性取决于药物的耐药性、连接体的特性、细胞膜的穿透性、药物和抗体的比例。

 

与另一种抗体偶联药物T-DM1相比，第一，T-DXd的药物抗体比更高（8 VS 3.4）；第二，T-DXd的连接体在抗体解离后便被溶酶体分解，释放出所荷载的喜树碱衍生物，因此穿透性更高；第三，T-DM1所荷载的药物为微管抑制剂，而T-DXd负载的是拓扑异构酶I抑制剂，其效力比伊立替康的活性代谢物（SN-38）高10倍，而更难产生耐药性。

 

胃癌的HER-2表达具有异质性，并且在曲妥珠单抗治疗后，有些患者的HER-2表达下降，所以较高的药物抗体比和细胞膜的穿透性对于进展后的HER-2阳性患者治疗更重要。T-DXd因其较高的药物抗体比和细胞膜的穿透性、以及较高的细胞毒效力使其疗效更为显著。

 

《肿瘤瞭望》：除了T-DXd的突破性疗效，其安全性又是怎样的呢？

 

刘云鹏教授：在DESTINY-Gastric01研究中，T-DXd的胃肠道不良反应均是2级以下低级别，也未增加心脏毒性。最显著的不良反应是骨髓抑制和间质性肺病。间质性肺病在伊立替康、HER-2靶向治疗（曲妥珠单抗、T-DM1和T-DXd）中发病风险均较高。此研究中T-DXd组10%患者发生间质性肺病，但是大部分（9/12）是低级别（1-2级）。截至数据分析，12例中有8例已经出现缓解或已缓解。间质性肺病需要密切监测、早期发现和评估、及时进行剂量调整或停药，并给予糖皮质激素和支持治疗。

 

《肿瘤瞭望》：本次ASCO大会也报道了T-DXd在结直肠癌的研究结果，您如何看待其在结直肠癌所取得的成果？

 

刘云鹏教授：结直肠癌是世界第三大癌症，也是第二常见致死癌症，约有2-5%患者为HER-2阳性，预后更差。多项研究发现对晚期结直肠癌，如曲妥珠单抗联合帕托珠单抗、曲妥珠单抗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼等，所获得客观缓解率约为30%。2020版CSCO结直肠癌诊疗指南在结直肠癌三线或后线治疗中，虽然增加了抗HER-2治疗的推荐，但目前尚无获批用于HER-2阳性结直肠癌适应症的药物。DESTINT-CRC01是T-DXd用于既往接受过两线及以上标准治疗的HER-2阳性、不可切除和/或转移性结直肠癌患者的多中心、开放标签、II期临床研究。试验的主要终点是经独立评审委员会评估确认的客观缓解率（ORR）。结果显示，45.3%的HER-2阳性（定义为IHC3+或IHC2+/ISH+）晚期结直肠癌患者使用T-DXd单药治疗后达到肿瘤缓解，疾病控制率为83%，中位无进展生存期6.9个月，截至数据分析时缓解持续时间（DOR）和中位总生存期均未成熟。其安全性和耐受性与既往报告一致。上述研究都体现了靶向治疗为导向的精准治疗策略和异病同治的治疗原则，值得期待。

 

专家简介

 

刘云鹏教授

主任医师、二级教授、博士生导师

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、智慧医疗专委会副主委、结直肠癌专委会常委

中国医师协会肿瘤医师分会副会长、结直肠肿瘤专委会内科治疗专委会主委

中国抗癌协会胃癌专委会常委、化疗专委会常委

中国医药教育协会腹部肿瘤专委会副主委、结直肠癌分会主委

中国老年医学会肿瘤分会副会长、精准医疗副主委

国家结直肠肿瘤质控委员会副秘书长

国务院特殊津贴获得者