EURO-SKI试验[1]通过对接受TKI治疗超过3年并获得MR4的CML慢性期患者停药观察，认为无进展生存（TFR）与深层分子学反应（DMR）相关。2年时MR3的TFR（TFR3）是67.4%，MR4的TFR（TFR4）为56.8%。停药后MR3丢失中位时间3.8个月，MR4丢失时间3.2个月。在丢失MR4后，1年时MR3的丢失率77%。单变量分析发现TFR3和TFR4与诊断年龄超过40岁、无耐药、MR4持续时间和停药时MR大于4.5相关。而多变量分析则发现与发病年龄、BCR-ABL1转录本类型、Sokal积分、停药时TKI剂量、TKI耐药、停药时MR4持续时间、停药时的反应深度有关。通过变量分析建立了准确的预测系统，低危组2年的TFR3和TFR4分别是81.8%和80%，中危组分别是66.6%和61.5%，高危组分别是42.3%和30.8%。

 

STOP 2G-TKI研究[2]更新了达沙替尼和尼洛替尼的停药数据。41%的患者在5个月内丢失MMR。60个月时TFR率56%，但是随着停药后MMR获得时间延长，TFR率逐渐上升，3个月、6个月、12个月和18个月时仍获得MMR，TFR率分别是64%、76.7%、86.2%和92.1%。既往对TKI反应差和耐药是预后极差不良因素，60个月的TFR率29.8%，而对TKI反应好和不耐药的TFR率63.6%。反应差/耐药患者更易出现早期复发（6个月内），6个月复发率47.8%，而其他患者复发率只有20.9%。3个月时获得MMR患者中位复发时间4个月，而获得MR4的患者12个月和60个月复发率分别是86.8%和74.9%。6个月时获得MMR的患者中位复发时间12个月，获得MR4的患者12个月和60个月复发率分别是95%和87.5%。

 

RE-STIM研究[3]对第一次停药失败，重获MR4.5的CML-CP患者进行二次停药的结果进行总结。第二次停药的TFR率，24个月44.3%，36个月38.5%，48个月33.2%。第一次停药后的分子学复发速度与预后密切相关。第一次停药后3个月MR4.5的患者，48个月的TFR率53%，反之则只有26%。第一次停药后的无TKI治疗时间也与预后密切相关。第一次停药后的无TKI治疗时间超过6个月的患者，48个月时的TFR率45%，反之只有27%。对重启TKI治疗的患者，55%在3个月内重获MMR，41%在5个月内重获MR4.5。

 

来自法国巴黎大学的一项研究[4]关注晚期分子学复发（2年以上TFR的分子学复发）和二次TFR。第一次停药前TKI治疗时间7.4年，停药时31%的患者既往接受干扰素治疗，54%患者接受伊马替尼治疗，46%患者接受2代TKI治疗。1年时TFR1率57.6%，3年时53.8%，5年时51.6%，7年后44.5%。TFR1率高，与TKI治疗持续时间和MR4.5持续时间相关，并与既往干扰素治疗有关。患者接受2代TKI和伊马替尼的TFR1率近似。57例复发患者中有8例（14%）是晚期分子学复发。时间最长的晚期分子学复发出现在6.4年。中位MR4.5丢失时间10个月，MR4在22个月后BCR-ABL1水平在MR4和MR3之间波动。31/57例（54%）患者在重新接受TKI后开始二次停药。TFR1和TFR2之间的TKI治疗时间2.9年，TFR2之前的TKI总治疗时间9年。TFR2之前有14例（48%）接受伊马替尼治疗，16例（52%）接受2代TKI治疗。1年TFR2率是53.9%，3年45.6%，5年39.9%。最长的TFR2达到9年。转换二代TKI无生存优势。17例再次复发患者中3例（17%）再次出现晚期分子学复发。目前有5例患者进入第三次TFR，有1例患者的TFR3达到5.2年。

 

参考文献：

1. Simone Claudiani， MD et al. Introducing a Predictive Score for Successful Treatment Free Remission in Chronic Myeloid Leukemia (CML) [C/OL]. Orlando: the 61st American Society of Hematology annual meeting & exposition， 2019 [2019-12-7]. https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper131500.html

2. Delphine Rea， MD， PhD et al. Prognostication of Molecular Relapses after Dasatinib or Nilotinib Discontinuation in Chronic Myeloid Leukemia (CML): A FI-LMC STOP 2G-TKI Study Update [C/OL]. Orlando: the 61st American Society of Hematology annual meeting & exposition， 2019 [2019-12-7]. https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper124408.html

3. Laurence Legros， MD， PhD et al. The TKI-Free Duration after a First Discontinuation Attempt That Failed in CP CML Patients Is a Predictive Factor of TKI-Free Remission after a Second Attempt [C/OL]. Orlando: the 61st American Society of Hematology annual meeting & exposition， 2019 [2019-12-7]. https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123719.html

4. Philippe Rousselot， MD PhD et al. A Report on 114 Patients Who Experienced Treatment Free Remission in a Single Institution during a 15 Years Period: Long Term Follow-up， Late Molecular Relapses and Second Attempts [C/OL]. Orlando: the 61st American Society of Hematology annual meeting & exposition， 2019 [2019-12-7]. https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper129919.html

 

专家简介

 

曹志坚

哈尔滨血液病肿瘤研究所血液内科主治医师。工作范围包括血液系统疾病的诊断和治疗，尤以慢性髓性白血病的诊断及治疗为主要研究方向。目前为GIPAP、TIPAP和EXPAP注册医生。在国内核心期刊和国家级杂志发表文章4篇