在2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）上，来自加利福尼亚大学的Richard S.Finn教授汇报了仑伐替尼联合帕博利珠单抗（俗称“可乐组合”）用于晚期肝细胞癌一线治疗的III期LEAP-002研究，尽管该研究未达到主要终点，但“可乐组合”获得了迄今为止最长的一线治疗OS（21.2个月），而仑伐替尼单药治疗的OS也远超预期，长达19个月。《肿瘤瞭望》在现场采访了Richard S.Finn教授，深入解读LEAP-002研究。

 

 

III期LEAP-002研究的主要结果：仑伐替尼联合帕博利珠单抗的一线（1L）治疗晚期肝细胞癌（aHCC）（摘要号：LBA34）

 

背景：全球、随机、双盲、III期LEAP-002研究（NCT03713593）评估了仑伐替尼联合帕博利珠单抗（lenva+pembro）对比仑伐替尼（lenva）+安慰剂作为aHCC一线治疗的疗效和安全性。

 

方法：符合入组条件的aHCC患者按1:1随机分配至lenva（体重<60 kg的患者为8 mg/天；体重≥60 kg的患者为12 mg/天）联合pembro（200mg IV Q3W）或lenva联合安慰剂。采用分层对数秩检验评估双主要终点OS和PFS（BICR根据RECIST 1.1评估）。关键次要终点为ORR（BICR根据RECIST 1.1评估）。该研究为OS预设了两次中期分析（IAs）和一次最终分析（FA）。对于IA1时的PFS（最终PFS分析），预设疗效边界为单侧P=0.002，对于FA时的OS为0.0185。

 

 

 

结果：共入组794例患者（lenva+pembro组395例；lenva组399例）。在FA（数据截止日期2022年6月21日；中位随访32.1个月），发生534例OS事件，lenva+pembro组36例（9.1%）患者和lenva组24例（6.1%）患者仍在接受研究治疗。lenva+pembro的中位OS为21.2个月，lenva为19.0个月，HR为0.840（95%CI：0.708~0.997，P=0.0227）。在IA1时（数据截止日期为2021 4月5日）PFS的HR为0.867（95%CI：0.734~1.024，P=0.0466，）。lenva+pembro在FA时的ORR为26.1%，而lenva为17.5%。lenva+pembro组的3-5级治疗相关不良事件（TRAE）为62.5%，lenva组为57.5%（5级TRAE，1.0%vs 0.8%）。两组分别有44.1%和52.1%的患者使用了研究后全身抗癌治疗。

 

 

 

结论：LEAP-002主要终点OS（FA）和PFS（IA1）未达到预设的统计显著性。但在aHCC一线治疗的3期研究中，lenva+pembro联合治疗获得了有史以来最长的中位OS（21.2个月），未观察到新的安全信号。lenva单药治疗的中位OS为19.0个月，仍然支持其作为aHCC标准一线治疗。

 

 

《肿瘤瞭望》：您如何评价LEAP-002研究结果？如果对照组不是仑伐替尼，而是索拉非尼，LEAP-002是否会成功？

 

Richard S.Finn：这次ESMO大会报告的LEAP-002研究是一项全球随机III期试验，探讨了仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼用于晚期肝细胞癌一线治疗。入组患者是肝功能储备良好（Child-Pugh A），排除门静脉侵犯的患者。该研究设置了PFS和OS双主要终点。

 

研究结果显示，联合用药的OS如预期那样超过了21个月，这与我们在仑伐替尼＋帕博利珠单抗的Ib期研究观察到的结果相似。令人惊讶的是，仑伐替尼组患者的OS达到了19个月。在研究设计时，我们基于REFLECT数据，估计仑伐替尼的预期OS约为13.5个月。显然，在这项研究中，仑伐替尼（对照组）的效果比预期要好得多。同样，在PFS方面，仑伐替尼＋帕博利珠单抗也未能显著超越仑伐替尼。但在更长期随访（超过24个月）中，我们确实可以看到联合治疗组有更多的患者没有发生进展。此外，我们还发现联合治疗组的ORR为25%，高于仑伐替尼的17%；没有新增的安全性事件。

 

总之，我们这项研究治疗组的表现与预期相似，但对照组的表现要比预期好得多。原因可能是随着新药被批准用于肝癌治疗，许多患者（尤其是对照组）接受了新药治疗。此外，两组间有轻微的不平衡，对照组大血管侵犯、肝外扩散的患者略少，中期疾病（BCLC B期）的患者略多；大多数患者来自亚洲以外。

 

 

LEAP-002是第一个将仑伐替尼作为对照组的III期研究。这就提出了一个问题，假如将索拉非尼作为对照组会是怎样的结果？我们在许多III期研究中看到索拉非尼的OS下相当一致，大约为15个月。考虑到仑伐替尼＋帕博利珠单抗与单独TKI对比，仑伐替尼是比较适合作为对照组。该研究中，有些高风险患者在联合治疗中获益更好，比如大血管侵犯、肝外扩散或AFP升高的患者。我们仍在等待仑伐替尼＋帕博利珠单抗联合化疗栓塞治疗中期肝癌的III期LEAP-012研究结果。

 

 

《肿瘤瞭望》：有Meta分析和真实世界研究认为，病毒性肝炎相关肝癌的免疫治疗效果更好。您认为这对LEAP-002影响大吗？

 

Richard S.Finn：我们在肿瘤学（而不仅仅是肝癌）研究中面临的一个大问题是如何确定某种治疗或干预的优势获益人群。关于免疫治疗在病毒性肝炎相关肝癌患者中是否比非病毒性肝炎相关肝癌更有效的数据非常复杂。就个人而言，我不太确定情况是否如此。我认为这些回顾性数据的挑战在于，治疗组没有效力或分层来寻找这些差异。在LEAP-002研究中，大多数患者仍然患有病毒性肝炎（大约70%的患者携带HBV或者HCV）。我真的不认为HBV和HCV在预测免疫治疗对这些疾病的反应方面如此重要。

 

《肿瘤瞭望》：除此以外，还有哪些原因可能使得LEAP-002没有达到阳性终点？

 

Richard S.Finn：在分析研究未达到终点的原因时，我认为总体而言，是因为对照组比预期来得太好了。正如我之前提到的，有一些具有高风险特征的亚组可以表现OS获益，如大血管侵犯、肝外扩散以及AFP升高的亚组。通过排除主要门静脉侵犯的患者，我们可能收集了预后较好的患者，这可能也是导致对照组结局更好的原因。严格来说，这些患者也被排除在REFLECT研究之外。如果我们将他们包括在内，我怀疑这两条曲线都不会做得很好，但我们可能会在风险比方面看到更大的益处，并且可能会增加达到OS和PFS终点的可能性。IMbrave150研究也是纳入了主要门静脉侵犯的患者，这是首个在改善结局方面击败索拉非尼的研究。