编者按：迈阿密大学卫生系统西尔维斯特综合癌症中心的Nkiruka Ezenwajiaku教授和南卡罗莱纳医科大学临床科学副主任A.Craig Lockhart教授介绍了近年来不可切除或转移性肝细胞癌治疗范式的转变。

 

 

 

在全球范围内，涉及肝脏和肝内胆管的恶性肿瘤是第六大癌症常见原因，也是癌症相关死亡的第三大原因^[1]。在美国，这些癌症死亡率呈上升趋势，持续引起流行病学关注。肝细胞癌(HCC)仍然是最常见的原发性肝癌类型，大多数患者在诊断时就表现为不可切除的疾病。

 

 

在2007年之前，没有任何系统性治疗显示可改善HCC的总生存率（OS)，因此，也没有任何系统性疗法获美国食品药品管理局（FDA）批准用于HCC的治疗。2008年，基于SHARP试验结果——与安慰剂相比，多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）可使OS延长2.8个月，索拉非尼获批用于HCC的治疗^[2]。自此，一些靶向疗法在不可切除肝癌的治疗中找到了用武之地，包括瑞戈拉非尼（RESORCE试验）、卡博替尼（cabozantinib）（CELESTIAL试验）、仑伐替尼（lenvatinib）（REFLECT试验）和雷莫西尤单抗（REACH-2试验）（表1）^[3-8]。然而，尽管这些药物已获批准，但HCC的治疗方法仍需要改进，以提高患者的生存效益和耐受性。

 

表1.晚期肝细胞癌的一线疗法^{[2，5，7，8]}

 

鉴于人们对免疫治疗的热情，这些药物很快就在HCC管理中发挥了作用。CheckMate-040试验评估了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在先前接受索拉非尼治疗且肝功能为Child-Pugh A级的患者中的疗效，总体缓解率（ORR）为32%，2年OS率为48%^[9]。KEYNOTE-224试验也在类似患者群体（之前用索拉非尼治疗）中评估了帕博利珠单抗的效果，ORR为16.3%^[10]。确证性Ⅲ期KEYNOTE-240试验未达到其指定终点^[11]。然而，另一项仅在亚洲患者中进行的确证性Ⅲ期试验——KEYNOTE-394试验，达到了改善OS的主要终点，与最佳支持治疗相比，2年OS约为34%[12]。基于这些试验，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗均可用于索拉非尼治疗后进展的HCC患者的二线治疗。

 

同时，几项研究正在进行，以确定免疫疗法是否优于酪氨酸激酶抑制剂一线治疗。CheckMate-459试验在一线环境下将纳武利尤单抗与索拉非尼进行比较，结果显示纳武利尤单抗单药治疗改善ORR和OS、安全性良好；然而，该试验没有达到其主要终点^[13]。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的Ⅰb期研究显示了有希望的缓解率（约36%），高于之前使用其他方案的研究中观察到的缓解率。而同样在一线环境进行的IMbrave150试验，比较了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合疗法与索拉非尼单药疗法，该研究达到主要终点，联合疗法显著延长OS（未达到vs.13.2个月）和无进展生存期（6.8个月vs.4.3个月）^[7]。随后，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合方案获FDA批准，成为不可切除或转移性HCC的一线系统治疗选择。

 

HIMALAYA研究比较了曲美木单抗（Tremelimumab）和度伐利尤单抗（durvalumab）的双重检查点阻断（STRIDE方案：曲美木单抗单次给药联合度伐利尤单抗定期间隔给药）对比索拉非尼的疗效，结果表明，双重检查点阻断较索拉非尼显著改善OS，达到了研究的主要终点[8]。此外，该研究在单药度伐利尤单抗与索拉非尼的比较中也达到了非劣效性的次要目标。有趣的是，初步分析显示，在无进展生存期（PFS）的次要终点方面，研究组和对照组之间没有显著差异。尽管曲美木单抗和度伐利尤单抗的联合方案仍在等待FDA批准，但该方案很可能会加入到目前已经获批的一线治疗方案大军中（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、索拉非尼、仑伐替尼）。如果曲美木单抗和度伐利尤单抗的联合方案获批，双重检查点阻断将被视为对抗VEGF治疗有禁忌证的患者的首选一线治疗方案。

 

 

如前所述，免疫疗法彻底改变了HCC患者的护理方式。然而，鉴于在临床前环境中观察到TKI和免疫疗法的潜在有益相互作用，TKI和免疫疗法的组合策略仍然是临床研究的可行领域。在一线环境中帕博利珠单抗和仑伐替尼组合的Ⅰb期试验显示了令人印象深刻的36%的缓解率，但尚待确证性Ⅲ期试验（LEAP-002；NCT03713593）的结果。

 

 

鉴于抗PD-L1和抗VEGF的组合已成为大多数患者的一线治疗选择，问题来了：在疾病进展时，二线治疗的理想选择是什么？

 

目前，可选药物包括瑞戈非尼、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合用药、卡博替尼以及雷莫西尤单抗（图1）。然而，所有这些药物都被批准用于应用索拉非尼治疗后进展或对索拉非尼不耐受的患者。目前，没有前瞻性数据来指导这些药物在一线抗PD-L1和抗VEGF治疗进展后的准确顺序。

 

图1.晚期HCC的二线疗法

 

目前，大多数临床医生根据患者接受的一线治疗、患者对先前治疗的耐受性、患者当前的肝功能和批准的适应证对现有的二线治疗进行排序。

 

在可用的HCC治疗方案中加入免疫治疗药物是革命性的。如前所述，我们需要更多的研究来确定最佳的治疗线序以获得最大益处的结果。令人鼓舞的是，在最近的一线临床试验中观察到的令人兴奋的缓解率可能为改变多种HCC临床情况下的患者结局提供机会，包括使原来无法治愈的患者降期，以及联合肝脏定向疗法。鉴于世界范围内越来越高的肝癌发病率和死亡率，探索HCC患者治疗范式的转变是肿瘤学领域的一个亮点，对此，我们正在密切关注并投入其中。

 

参考文献：

 

1.Sung H，Ferlay J，Siegel RL，et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.

 

2.Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al;SHARP Investigators Study Group.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.N Engl J Med.2008;359(4):378-390.

 

3.Bruix J，Qin S，Merle P，et al;RESORCE Investigators.Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment(RESORCE):a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet.2017;389(10064):56-66.

 

4.Abou-Alfa GK，Meyer T，Cheng AL，et al.Cabozantinib in patients with advanced and progressing hepatocellular carcinoma.N Engl J Med.2018;379(1):54-63.

 

5.Kudo M，Finn RS，Qin S，et al.Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised phase 3 non-inferiority trial.Lancet.2018;391(10126):1163-1173.

 

6.Zhu AX，Kang Y-K，Yen C-J，et al;REACH-2 study investigators.Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increasedα-fetoprotein concentrations(REACH-2):a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol.2019;20(2):282-296.

 

7.Finn RS，Qin S，Ikeda M，et al;IMbrave150 Investigators.Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma.N Engl J Med.2020;382(20):1894-1905.

 

8.Abou-Alfa GK，Chan SL，Kudo M，et al.Phase 3 randomized，open-label，multicenter study of tremelimumab(T)and durvalumab(D)as first-line therapy in patients(pts)with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):HIMALAYA.J Clin Oncol.2022;40:4s(suppl;abstr 379).

 

9.Yau T，Kang Y-K，Kim T-Y，et al.Efficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib:the CheckMate 040 randomized clinical trial.JAMA Oncol.2020;6(11):e204564.

 

10.Verset G，Borbath I，Karwal M，et al.Pembrolizumab Monotherapy for Previously Untreated Advanced Hepatocellular Carcinoma:Data from the Open-Label，Phase II KEYNOTE-224 Trial.Clin Cancer Res.2022;28(12):2547-2554.

 

11.Finn RS，Ryoo BY，Merle P，et al.Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240:A Randomized，Double-Blind，Phase III Trial.J Clin Oncol.2020;38(3):193-202.

 

12.Qin S，Chen Z，Fang W，et al.Pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma(HCC):phase 3 KEYNOTE-394 study.J Clin Oncol.2022;40:4s(suppl;abstr 383).

 

13.Yau T，Park JW，Finn RS，et al.CheckMate 459:a randomized，multi-center phase III study of nivolumab(NIVO)vs sorafenib(SOR)as first-line(1L)treatment in patients(pts)with advanced hepatocellular carcinoma(aHCC).Ann Oncol.2019;30:5s(suppl):v874-v875.