辅助治疗被认为是许多瘤种以治愈为目的的治疗后的标准治疗。肝细胞癌（HCC）仍然是少数没有标准辅助治疗的癌症类型之一。大约 50% 接受手术的肝细胞癌患者在2年内出现疾病复发[1，2]。在过去的20年中，业界已经研究了不同的辅助治疗策略，包括经动脉治疗，放疗和索拉非尼，但这些治疗方法都没有显示出生存结局的持续改善（表1）[3-8]。最近的焦点已转移到评估辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）在早期HCC根治性切除或消融后的作用。

 

表1. 既往的HCC辅助治疗研究概览

 

IMbrave-050试验是一项探索ICIs辅助治疗在HCC中应用的Ⅲ期临床试验[9]。IMbrave-050试验中，随机分配接受根治性切除或消融的高危HCC患者接受辅助阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（atezo-bev）或主动监测。总共有668例患者，其中334例患者随机分配接受阿替利珠单抗1200 mg加贝伐珠单抗15 mg/kg每3周治疗，持续1年；另外334例患者随机分配接受主动监测。主要终点是由独立审查机构（IRF）评估的无复发生存期（RFS）。次要终点包括研究者评估的RFS、IRF评估的至复发时间、总生存期（OS）和安全性。

 

对研究结果的首次分析结果是2023年美国癌症研究协会年会上发表的[9]。研究人群中男性比例较高（82.9%），大多数是亚洲人（82.6%），肝脏疾病最常见的病因是慢性乙型肝炎感染（62.6%）。287例（85.9%）患者诊断为巴塞罗那临床肝癌A期，327例（48.9%）患者的肿瘤灶>5 cm。在585例接受手术的患者中，分别有245例（41.9%）和39例（6.7%）存在低分化肿瘤和轻微大血管侵犯（Vp1/Vp2）。32例（10.9%）接受了经动脉化疗栓塞辅助治疗。

 

在中位随访17.4个月时，与主动监测相比，接受辅助atezo-bev治疗的患者在IRF评估的RFS方面有统计学意义的改善（HR 0.72， 95%CI [0.56， 0.93]；P=0.012）。治疗组显示出更长的12个月RFS（为78%），而主动监测组为65%。OS数据仍然不成熟，因为在分析时只有7%的患者发生了事件。atezo-bev组的不良事件（AE）发生情况与先前在不可切除HCC中的报道一致：116例（34.9%）患者发生了3级或4级治疗相关AE，包括高血压（18.4%）、蛋白尿（8.7%）和血小板减少（4.5%）。共有155例（46.7%）患者因发生的不良反应而不得不减少剂量，63例（19%）患者因发生了不良反应而退出研究。2例患者出现治疗相关死亡，1例死于食管静脉曲张出血，另1例死于缺血性脑卒中。

 

IMbrave-050试验结果在临床上具有重要意义，因为它是第一个达到延长中位RFS主要终点的Ⅲ期试验。毫无疑问，atezo-bev被证明可以减少第一年的早期复发率。从Kaplan-Meier分析中RFS曲线的模式可以观察到，虽然RFS曲线有较早的分离，但在第二年观察到收敛的趋势。如果这种趋同模式通过较长时间的随访得到证实，预计2年的RFS率没有差异，这表明atezo-bev会将手术后第一年的早期复发推迟到第二年，而不是预防复发。这一观察结果是至关重要的，因为早期研究表明，HCC的复发遵循双峰模式，2年内早期复发通常是肝内转移的结果，而超过2年的复发被认为是新生癌症[2]。此外，从我们迄今为止的数据来看，尚不清楚该队列中复发性疾病的治疗细节。这一点很重要，因为大多数复发将是肝内复发，此时可采用根治性治疗（肝移植、肝切除或再消融）[10]。

 

OS是解释辅助治疗益处的关键终点。同样，现在评论atezo-bev组和主动监测组之间的OS差异还为时过早。借鉴来自其他瘤种的经验，如肾细胞癌，至少需要2年的额外随访才能看到生存曲线的成熟[11，12]。然而，在IMbrave-050试验人群中，OS曲线的分离可能难以观察到，因为在主动监测组中，超过60%的患者在复发时交叉接受了atezo-bev治疗。此外，监测组中有一部分复发患者接受了第二次手术或消融治疗，并且尚未报告有关atezo-bev组复发患者的治疗数据。这些因素可能会混淆atezo-bev辅助治疗的OS益处。

 

在安全性方面，作者报告说，IMbrave-050试验中atezo-bev组的AE特征和发生率与IMbrave-150中报道的在不可切除HCC中的每种药物的AE和发生率基本一致。然而，需要注意的是，接受根治性治疗的早期HCC患者的预后远好于不可切除的HCC患者，大量患者仅通过手术/消融术即可治愈，无需辅助治疗。因此，该人群中发生治疗相关死亡的阈值应该更高。在IMbrave-050试验中，atezo-bev组的死亡人数比主动监测组多7人。初步数据显示，其中3例死亡与新冠肺炎相关，但2例（0.6%）患者为治疗相关的死亡。这是一种值得关注的辅助治疗。治疗相关死亡的更多细节，特别是血管并发症及其诱发因素，对于帮助临床医生预防或避免严重的治疗并发症非常重要。

 

综上所述，早期HCC在根治性切除或消融后复发率高，尚无有效的辅助治疗策略。IMbrave-050试验是首个证明辅助治疗（使用atezo-bev）可有效减少HCC早期复发的Ⅲ期随机对照试验。IMbrave-050试验首次分析报告结果显示，atezo-bev的辅助治疗方案可改善中位RFS，但尚未显示出OS的改善。因此，虽然可以实施atezo-bev辅助治疗，但需要长期随访来确认该方案的长期益处，包括2年RFS和OS。

 

另外四项正在进行的Ⅲ期临床试验（CheckMate-9DX [NCT03383458]、KEYNOTE-937 [NCT03867084]、emerad -2 [NCT03847428]和JUPITER-04 [NCT03859128]）也将有助于阐明辅助ICI在HCC中的作用。这些将有可能阐明是否需要额外的VEGF抑制。

 

参考文献（上下滑动查看更多内容）

1. Chan AWH， Zhong J， Berhane S， et al. Development of pre and post-operative models to predict early recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical resection. J Hepatol. 2018;69(6):1284-1293.

2. Imamura H， Matsuyama Y， Tanaka E， et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol. 2003;38(2):200-207.

3. Lau WY， Leung TW， Ho SK， et al. Adjuvant intra-arterial iodine-131-labelled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma: a prospective randomised trial. Lancet. 1999;353(9155):797-801.

4. Dumortier J， Decullier E， Hilleret MN， et al. Adjuvant intraarterial lipiodol or (1)(3)(1)I-lipiodol after curative treatment of hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial. J Nucl Med. 2014;55(6):877-883.

5. Wang L， Qiu L， Ke Q， Ji H， Wu J. Systematic review of adjuvant external beam radiotherapy for hepatocellular carcinoma following radical hepatectomy. Radiother Oncol. 2022;175:101-111.

6. Esagian SM， Kakos CD， Giorgakis E， Burdine L， Barreto JC， Mavros MN. Adjuvant transarterial chemoembolization following curative-intent hepatectomy versus hepatectomy alone for hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cancers (Basel). 2021;13(12):2984.

7. Li SH， Mei J， Cheng Y， et al. Postoperative adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy with FOLFOX in hepatocellular carcinoma with microvascular invasion: a multicenter， phase III， randomized study. J Clin Oncol. 2023;41(10):1898-1908.

8. Bruix J， Takayama T， Mazzaferro V， et al; STORM investigators. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3， randomised， double-blind， placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1344-1354.

9. Chow P， Chen M， Cheng AL， et al. Abstract CT003: IMbrave050: phase III study of adjuvant atezolizumab + bevacizumab versus active surveillance in patients with hepatocellular carcinoma at high risk of disease recurrence following resection or ablation. Presented at: 2023 AACR Annual Meeting; April 14-19， 2023; Orlando， Florida.

10. Ivanics T， Murillo Perez CF， Claasen MPAW， et al. Dynamic risk profiling of HCC recurrence after curative intent liver resection. Hepatology. 2022;76(5):1291-1301.

11. Choueiri TK， Tomczak P， Park SH， et al; KEYNOTE-564 Investigators. Adjuvant pembrolizumab after nephrectomy in renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;385(8):683-694.

12. Powles T， Tomczak P， Park SH， et al; KEYNOTE-564 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(9):1133-1144.