近年来，肝细胞癌的系统治疗飞速发展，新的免疫治疗药物、靶向药物不断涌现，新的治疗理念和治疗方案不断创新。全球备受瞩目的肿瘤学界盛会2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)于2022年9月9日至13日在法国巴黎隆重召开，来自全球各地的肿瘤学者相聚分享交流肿瘤治疗领域的最新进展，肝癌领域包含了众多来自中国的重磅研究成果。特别是LEAP-002、SHR-1210-III-310、RATIONALE-301三项肝癌一线治疗III期研究以LBA形式重磅公布结果。本期“博闻强记聊愈肝”栏目中，复旦大学附属中山医院高强教授将与我们分享2022年ESMO肝细胞癌治疗的最新研究进展

 

 

在LEAP-002研究中794例晚期肝细胞癌（advanced hepatocellular carcinoma，aHCC）患者按1:1随机分组接受仑伐替尼+帕博利珠单抗或仑伐替尼单药治疗，截至2022年6月21日，中位随访32.1个月，仑伐替尼+帕博利珠单抗组和仑伐替尼组的中位生存时间(median over survival，mOS)分别为21.2个月和19.0个月(HR 0.840，P=0.0227)，两组无进展生存期(progression-free survival，PFS)HR为0.867(P=0.0466)。两组3-5级治疗相关不良事件(Treatment-related adverse events，TRAE)的发生率分别为62.5%和57.5%（5级TRAE，1.0%vs 0.8%）。研究结束后，两组分别有44.1%和52.1%的患者接受了全身抗肿瘤治疗。研究结果表明，LEAP-002研究主要终点总生存期(over survival，OS)和PFS未达到预先设定的统计学显著性，意味着研究未达到OS和PFS双重主要终点，仑伐替尼+帕博利珠单抗作为aHCC一线治疗的遭遇滑铁卢。

 

 

SHR-1210-Ⅲ-310研究评估了卡瑞利珠单抗(Camrelizumab，C)+阿帕替尼(rivoceranib，R)对比索拉非尼(sorafenib，S)一线治疗不可切除肝细胞癌(unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC)的疗效和安全性。结果显示，共计543例患者(ITT人群)被随机分配至C+R组(n=272)和S组(n=271)。中位随访14.5个月时，C+R组的mOS高达22.1个月，显著长于S组的15.2个月(HR 0.62；1-sided P<0.0001)。中位随访7.8个月时，C+R较S显著改善mPFS，分别为5.6个月vs 3.7个月(HR 0.52，1-sided P<0.0001)。C+R组的客观缓解率(objective remission rate，ORR)、疾病控制时间(disease control rate，DCR)和疾病缓解时间(duration of remission，DoR)也明显优于S组。根据RECIST v1.1标准确认的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组的ORR为25.4%，显著优于S组（5.9%）(P<0.0001)，两组的mDoR分别为14.8个月和9.2个月，DCR分别为78.3%和53.9%。安全性方面，双艾联合方案总体耐受性好，C+R组和S组≥3级TRAE发生率分别为80.9%和52.4%，两组TRAE导致终止任何治疗的发生率分别为24.3%和4.5%。研究表明，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼(C+R)较索拉非尼(S)显著延长PFS和OS，也显著改善ORR，是uHCC新的一线治疗选择。这是第一项证明及报道PD-1/PD-L1抑制剂+小分子抗血管生成TKI治疗uHCC获得OS和PFS阳性结果的III期临床研究。

 

 

 

RATIONALE-301研究结果显示674例患者被随机分配接受替雷利珠单抗和索拉非尼治疗，替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗uHCC的mOS分别为15.9个月和14.1个月（HR 0.85)。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗与更高的ORR(14.3%vs 5.4%)和更持久的缓解(36.1个月vs 11.0个月)相关。两组的mPFS分别为2.2个月和3.6个月(HR 1.1)。替雷利珠单抗组的中位治疗时间较索拉非尼更长(4.1 vs 2.7个月)。两种治疗方法的安全性与既往报道的一致。研究表明，替雷利珠单抗一线治疗uHCC显示了具有临床意义的OS获益，且具有良好的安全性。

 

 

信迪利单抗和贝伐珠单抗生物类似物（bevacizumab biosimilar，bev）在中国已批准作为不可切除肝癌的一线治疗。本研究评估潜在可切除的、未接受过治疗的中期（BCLC B期）HCC患者信迪利单抗和贝伐珠单抗生物类似物联合方案作为潜在可切除中期HCC转化治疗的有效性和安全性。患者每3周接受信迪利单抗（200mg，静脉注射，D1）和bev(15mg/kg，静脉注射，D1)。根据RECIST v1.1标准每6周评估一次肿瘤反应和可切除性。评估PR或至少两个SD且符合R0切除条件的患者将进行肝切除术，然后继续使用信迪利单抗+bev至多12个月。截止2022年4月26日，共入组30名BCLC-B期HCC患者，其中25名患者(83.3%)超出up-to-7标准。中位随访时间为7.0（3.2-13.1）个月。所有患者至少完成一次影像学评估。ORR和DCR分别为23.3%和90%(7例PR和20例SD)。13名患者(43.3%，5例PR、8例SD)符合设定的肝切除标准并接受了手术。从治疗开始到肝切除的中位时间为4.1(2.0-5.7)个月。未观察到术后死亡率。1例患者病理完全缓解。截至目前，肝切除术患者无肿瘤复发。大多数TRAE为1-2级，6例患者出现3级TRAE。研究表明，信迪利单抗/贝伐珠单抗类似物作为中期HCC的转化系统治疗耐受性良好，但仍需要更长的随访时间来进一步评估疗效和安全性。

 

 

在KEYNOTE-224中，帕博利珠单抗在既往索拉非尼治疗的aHCC患者中展示了有治疗前景的ORR，从而加速了美国的监管批准。尽管OS与PFS均未达到预先设定的统计学显著性的标准，KEYNOTE-240显示出与KEYNOTE-224相似的ORR及具有临床意义的OS和PFS延长。KEYNOTE-394证实了在既往接受过索拉非尼或奥沙利铂为基础的化疗治疗的亚洲aHCC患者中，帕博利珠单抗对比安慰剂获得了统计学显著且具有临床意义的OS、PFS和ORR获益。此次ESMO大会报告了KEYNOTE-240研究4.5年的随访数据。结果显示截至2021年8月22日，帕博利珠单抗治疗组中位随访时间53.9(46.1-63.1)个月，安慰剂组54.1 A(46.0-62.2)个月。帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为13.9个月vs 10.6个月(HR=0.774，95%CI：0.623～0.963)；中位PFS分别为3.0个月vs 2.8个月(HR=0.726，95%CI：0.577-0.913)。帕博利珠单抗治疗组和安慰剂组的ORR分别为18.3%和4.4%，中位DOR分别为13.9个月和15.2个月，DCR分别为63.3%和55.6%。无新增或意外的不良事件发生。研究表明，随着随访延长，在接受过索拉非尼治疗的aHCC患者中，帕博利珠单抗持续改善OS和PFS，并且与安慰剂组相比具有可控的安全性。这些数据与KEYNOTE-224和KEYNOTE-394的数据共同支持帕博利珠单抗用于既往经治晚期HCC患者的获益风险比。

 

 

这项多中心、前瞻性、队列研究旨在评估仑伐替尼联合TACE(transarterial chemoembolization，TACE)和PD-1抑制剂(Len-TAP)对比单一TACE在初治不可切除肝细胞癌(uHCC)患者中转化治疗的安全性和有效性。自2020年10月至2022年3月，共有71例患者入组研究。直至2022年4月，Len-TAP组有更高的3级TRAE发生率（P＜0.001），两组均未出现到4或5级TRAE。在16±1周时，Len-TAP组和TACE组基于mRECIST标准评估的ORR分别为78.9%和16.9%(P<0.001)。Len-TAP组对比TACE组有更高的转化切除率(50.7%vs 15.5%，P<0，001)。Len-TAP组和TACE组的中位PFS分别是531±81.2天和224±33.3天(P<0.001)，1年的OS率分别为93.3%和64.3%(P=0.002)。研究提示，仑伐替尼联合TACE和PD-1抑制剂有效性安全性良好，并且对于uHCC患者，联合治疗模式可以提高转化切除率，延长生存期。

 

 

这是一项多中心、随机、对照的II期临床研究，目的是探讨PD-1抗体SHR-1210联合阿帕替尼对比肝动脉灌注(hepatic arterial infusion，HAI)治疗在根治性切除术后高复发风险HCC患者术后辅助治疗中的疗效和安全性。所有HCC患者均为Child-Pugh A级，确诊为高复发风险，如门静脉癌栓累及二级以上分支、微血管侵犯(microvascular invasion MVI)、微卫星灶及最大肿瘤直径>5cm。符合条件的患者被随机分配(1:1)接受SHR-1210(200mg，q2w)联合阿帕替尼(250mg，qd)治疗12个周期或两次标准HAI治疗(表柔比星80~100 mg或表柔比星50 mg+奥沙利铂50 mg)。截至(2022年3月4日)时，共招募82例HCC患者(SHR-1210联合阿帕替尼组n=41例)。全分析人群(full analysis set，FAS)包括73例患者，治疗意向人群(Intention-to-treat，ITT)包括82例患者。FAS和ITT人群中，SHR-1210联合阿帕替尼相对于HAI复发或死亡的风险比分别为0.72(95%CI 0.30-1.71)和0.62(95%CI 0.27-1.42)；FAS和ITT人群中，SHR-1210联合阿帕替尼相对于HAI的mRFS分别为22.7个月vs 16.4个月和22.7个月vs 14.9个月；FAS(HR0.65;95%CI0.27，1.55)和ITT人群(HR 0.57;95%CI 0.25，1.30)中，MVI患者的mRFS分别为22.7个月vs 22.7个月和14.9个月。研究表明，SHR-1210联合阿帕替尼具有可接受的安全性和令人鼓舞的初步疗效，为HCC的辅助治疗提供了一种优于HAI的有前途的治疗选择，尤其是对于MVI的患者。

 

总结：系统治疗在不断的完善与进步之中，在肝癌治疗中发挥着越来越重要的作用，逐渐改变了肝癌的治疗格局，免疫联合靶向疗法成为晚期肝癌一线治疗的优选方案。系统治疗联合局部治疗甚至给部分患者带来治愈新曙光。系统抗肿瘤治疗亦成为可切除性肝癌的新辅助治疗、不可切除肝癌的转化治疗和肝移植术前的降期或桥接治疗的主要方式，为肝癌患者带来更多的生存获益。

 

参考文献：

 

[1]2022 ESMO[LBA34]-Primary results from the phase III LEAP-002 study:Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as firstline(1L)therapy for advanced hepatocellular carcinoma(aHCC).

 

[2]2022 ESMO[LBA35]-Camrelizumab(C)plus rivoceranib(R)vs.sorafenib(S)as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):A randomized，phase III trial.

 

[3]2022 ESMO[LBA36]-Randomized，phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma(RATIONALE-301).

 

[4]2022 ESMO[711P]-Sintilimab combined with bevacizumab biosimilar as aconversion therapy in potentially resectable intermediate stage hepatocellular carcinoma(HCC):A phase II trial.

 

[5]2022 ESMO[713P]-Pembrolizumab(Pembro)vs placebo(Pbo)as second-line treatment for soraf2022 ESMO enib-treated advanced hepatocellularcarcinoma(aHCC):4.5-year follow-up from KEYNOTE-240.

 

[6]2022 ESMO[715P]-The safety and ef?cacy of lenvatinib combined with TACE and PD-1 inhibitors(Len-TAP)versus TACE alone in the conversion resection for initially unresectable hepatocellular carcinoma:Interim results from a multicenter prospective cohort study.

 

[7]2022 ESMO[719P]-Tyrosine kinase inhibitors and/or immune checkpoint inhibitors is required for improving ef?cacy of transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma:A large-scale multicenter real-world study of 582 patients.

 

[8]2022 ESMO 724P-Anti-PD-1 antibody SHR-1210 combined with apatinib as adjuvant treatment in patients with hepatocellular carcinoma at high risk of recurrence after radical resection:Preliminary results from a multicenter，randomized，controlled phase II trial.

 

 

高强教授

 

复旦大学附属中山医院肝脏外科主任医师、教授、博导

 

复旦大学肝癌研究所办公室主任

 

长江学者奖励计划“特聘教授”

 

万人计划、国家优青、全国青年岗位能手

 

上海市优秀学科带头人、优秀学术带头人、曙光学者

 

中国抗癌协会青年理事会理事

 

中国病生学会免疫分会青委会主任委员

 

中国医师协会肛肠分会转化医学组副组长

 

中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员

 

中国微循环学会肝脏微循环专委会常委

 

上海市医学会整合医学青年联盟理事长

 

上海市表型组学会副理事长等职务。

 

主持国自然重大研究计划、重点项目、国合重点等多项课题。

 

以第一或通讯在Cell、Cancer Cell、Cancer Discov、J Clin Oncol、Cell Res、Gut等发表多篇论文。