Ingrid A. Mayer博士是NCCN乳腺癌指南专家组成员，来自于美国范德比尔特英格拉姆癌症中心（Vanderbilt-Ingram Cancer Center）。在2015 NCCN年会上Mayer 博士做主题演讲“激素敏感晚期乳腺癌新疗法（New Therapies for Hormone-Sensitive Advanced Breast Cancer）。在报告中Mayer博士介绍了ER阳性晚期乳腺癌的现有治疗方案，并对未来可行的治疗方案进行了展望。

　　一、ER阳性转移性乳腺癌（MBC）现有治疗方案

　　ER阳性MBC应采取内分泌疗法（ET），除非三线内分泌治疗后疾病进展，出现了内脏危象。

　　二、ER阳性MBC的未来可能的治疗方案

　　支持以上可能方案的数据如下

　　克服内分泌治疗耐药

　　MBC的基因组分析显示，ESR1突变与内分泌治疗获得性耐药相关。临床前研究结果表明，下一代口服选择性雌激素受体调节剂（SERD）ARN-810对于ESR1 Y537S突变异种移植肿瘤的实验小鼠有效；ARN-810已进入临床I期试验。

　　mTOR抑制剂

　　①依维莫司：TAMRAD Ⅱ期研究中，他莫昔芬+依维莫司组较他莫昔芬单药组治疗“AI治疗失败的ER阳性绝经后MBC”TTP更长[Bachelot T， et al. J Clin Oncol. 2012;30(22):2718-2724.]。BOLERO-2 III期研究再次验证了内分泌治疗失败的ER阳性阳性MBC可从依维莫司联合内分泌治疗中获益（Hortobagyi GN， et al. ASCO 2013， Abst LBA509）。

　　②替西罗莫司（Temsirolimus）：HORIZON III期研究中，替西罗莫司联合来曲唑并没有改善一线AI初治的MBC患者的PFS（Wolff A C et al. JCO 2013;31:195-202.）。

　　PI3K抑制剂

　　①选择性PI3K抑制Buparlisib：BELLE-2试验研究了氟维司群±Buparlisib治疗ER阳性、AI耐药、未应用过mTOR抑制剂治疗的患者（clinicaltrials.gov NCT01610284）。BELLE-3试验将评估mTOR抑制剂治疗过患者采用该联合方案的疗效（clinicaltrials.gov NCT01633060.）。

　　②泛PI3K抑制剂Pictilisib：II期FERGI试验评估pictilisib+氟维司群在AI治疗后患者中的疗效（Krop， SABCS 2014），联合用药组严重不良反应的比率更高，PFS有微小的提高；对于PIK3CA基因突变的乳腺癌患者，PI3K信号通路的中心成分不能预测pictilisib能否带来获益；ER阳性、PR阳性亚组中，接受联合治疗的患者中位PFS显著延长（7.4 个月 vs. 3.7个月; HR=0.44; 95% CI， 0.28~0.68）。

　　③α-特异性PI3K抑制剂BYL719：BYL719和来曲唑治疗绝经后ER阳性MBC作用研究（Mayer， ASCO 2014）；来曲唑±BYL719或Buparlisib治疗ER阳性/HER2阴性Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌（clinicaltrials.gov NCT01923168.）。

　　CDK 4/6抑制剂

　　①Palbociclib：II期PALOMA-1/TRIO-18研究比较CDK4/6抑制剂Palbociclib联合来曲唑与单用来曲唑一线治疗ER阳性MBC，联合治疗组的OFS明显长于单药治疗组(Finn RS， et al. SABCS 2012; Abstract S1-6.)。

　　Ⅲ期PALOMA-2研究：2013年9月开始，评价对于ER阳性、HER-2阴性、辅助内分泌治疗后疾病进展的MBC，Palbociclib和氟维司群联合用药相比氟维司群单药的疗效和安全性。

　　②LEE011: Ib/II期试验研究了LEE011联合来曲唑、PI3K抑制剂Alpelisib的疗效（Juric et al.， SABCS2014）。

　　HDAC抑制剂恩替诺特

　　II期ENCORE 301试验：以依西美坦±恩替诺特治疗非甾体类AI治疗后进展的绝经后、ER阳性转移性乳腺癌，恩替诺特提高了OS[ENCORE 301 trial: NCT00676663.]。

　　EA2112：依西美坦±恩替诺特二线治疗ER阳性MBC的Ⅲ期研究，开始于2014年3月19日，预计完成时间为2017年6月。

　　三、小结

　　●针对现有疗法治疗后疾病进展的ER阳性乳腺癌，多项临床试验正在进行；

　　●ER+乳腺癌新疗法须个体化，个体化治疗方案的制定可基于患者的耐药机制（原发性/获得性耐药）、治疗目标、甚至肿瘤的基因突变分析；

　　●进一步了解信号通路/信号通路的交互作用以找出更多靶标，开发更多可与内分泌疗法联合治疗的靶向药物，攻克疾病进展的机制，提高治疗效果。