近年来，肝癌靶免治疗进展迅猛，为中晚期肝癌患者带来了更多的临床选择和获益，以靶免治疗为基础的联合治疗也成为学界讨论的焦点。与此同时，传统的介入治疗、放疗技术在日新月异，每时每刻都在发生着改变。在2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）上，报告了众多关于介入、放疗在肝癌领域中的最新临床研究，这里不仅有最新的介入、放疗治疗技术——例如选择性内放射治疗（SIRT）、载药微球栓塞化疗（DEB-TACE）、肝动脉化疗灌注术（HAIC）、质子束放疗（PBT），也有以介入、放疗为基础的联合治疗方案的探索。本刊特邀复旦大学附属中山医院曾昭冲教授与大家分享这方面的最新进展。
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编者按：近年来，肝癌靶免治疗进展迅猛，为中晚期肝癌患者带来了更多的临床选择和获益，以靶免治疗为基础的联合治疗也成为学界讨论的焦点。与此同时，传统的介入治疗、放疗技术在日新月异，每时每刻都在发生着改变。在2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）上，报告了众多关于介入、放疗在肝癌领域中的最新临床研究，这里不仅有最新的介入、放疗治疗技术——例如选择性内放射治疗（SIRT）、载药微球栓塞化疗（DEB-TACE）、肝动脉化疗灌注术（HAIC）、质子束放疗（PBT），也有以介入、放疗为基础的联合治疗方案的探索。本刊特邀复旦大学附属中山医院曾昭冲教授与大家分享这方面的最新进展。
934P-TARGET研究：钇-90经动脉栓塞治疗肝细胞癌的剂量学全球观察
研究目的
收集临床数据，评估接受钇-90玻璃微球治疗的肝细胞癌（HCC）患者的吸收剂量（AD）与不良事件（AE）和客观反应（OR）之间的关系。
研究方法
对来自8个国家13个中心的209名患者进行一项全球性、回顾性、单臂研究。纳入标准：HCC伴或不伴门静脉血栓形成（PVT）；座、右半肝肿瘤数目≤10个（至少一个≥3 cm）；Child-Pugh A级或B级（7分）；BCLC A期、B期或C期；之前没有动脉内治疗。数据收集包括患者、疾病和治疗特定因素；治疗相关不良事件；肿瘤反应。采用Simplicit 90Y回顾性测定多室治疗前/后剂量™软件（Mirada）。采用Logistic回归分析OR（根据mRECIST标准）与肿瘤总灌注AD（TAD）之间的关系；评估≥ 3级高胆红素血症与无疾病进展和正常组织AD（NTAD）之间的关系。多因素Cox回归用于评估预测/临床因素与总生存率（OS）之间的相关性。
研究结果
没有发现≥ 3级高胆红素血症（占患者的4.8%）和NTAD两者之间的相关性。根据mRECIST标准，对靶病变的OR率为70.8%，对所有病变的OR率为61.7%。与无应答者（188.3 Gy， P<0.05）相比，应答者的平均TAD（225.5 Gy）显著较高。在TAD<200 Gy的患者中，52.7%有反应；在TAD为200~300 Gy的患者中，64.9%的患者有反应；在那些稍微大于300 Gy的患者中，72.1%的人有反应。
分析表明，TAD越高，OS越长（P=0.016）。TAD<200 Gy患者的中位OS为16.1个月（95%CI：11.3~19.4）；在200-300 Gy TAD患者中，25.1个月（95%CI：14.5~32.9）；TAD>300 Gy组36.7个月（95%CI：20.2~43.9）。
研究结论
全球真实数据证实，在接受90Y玻璃微球治疗的肝癌患者中，TAD和OS之间以及TAD和OS之间存在显著相关性。未发现≥3级高胆红素血症和NTAD存在相关性。
专家点评
TARGET研究共收集了来自8个国家、13个中心的209例HCC患者，回顾性研究了肝内病灶吸收的内放疗剂量与肿瘤的反应率（ORR）、总体生存情况（OS）的关系。入组患者为不能手术切除HCC患者，BCLC 分期A、B、C期，根据肿瘤的吸收剂量分为 <200Gy， 200-300 Gy，＞300 Gy，其肿瘤对放疗的有效率分别为52.7%、64.9%、72.1%，中位总体生存期分别为16.1个月、25.1个月、36.7个月。钇-90内放疗的不良事件小。作者的结论是钇-90内放疗的剂量与患者的生存相关，肿瘤的放射剂量越高，生存获益越大。
钇-90微球作为HCC癌患者肝内病灶的内放疗，在欧美国家应用比较多。适用人群主要是中晚期的HCC患者，不宜手术切除、或射频消融或经肝动脉介入栓塞化疗欠疗效者。从目前的III期前瞻性临床研究看，经肝动脉对HCC患者进行钇-90微球内放疗，与索拉非尼的比较，未能获得阳性结果。在2017年的Lancet Oncol 上发表了一项名为SARAH的临床研究，随机前瞻多中心入组，钇-90内放疗组237例，索拉非尼组222例，总生存期分别是8.0个月和9.9个月（P=0.18）。作者的结论是钇-90内放疗和索拉非尼治疗，对中晚期HCC患者而言，生存状况两组无明显差别。
尽管HCC患者接受钇-90内放疗未能比介入或靶向药物治疗取得更好的疗效，这很可能与肿瘤的放疗剂量不足有关。回顾性研究显示，提高肿瘤的放射吸收剂量，生存期就能提高。这项研究为今后提高钇-90的临床疗效指明了方向：一是内放疗剂量不足用其他药物治疗弥补，比如结合免疫、靶向和化疗药物治疗；二是用外放疗的剂量弥补内放疗剂量不足。
937P-仑伐替尼联合顺铂肝动脉灌注化疗治疗晚期肝癌的多中心II期试验：LEOPARD
研究背景
本试验的目的是评估仑伐替尼（LEN）联合顺铂（CDDP）肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）治疗晚期HCC患者的疗效和安全性。
研究方法
这项多中心、开放标签、单臂、II期试验纳入了Child-Pugh A级、无全身治疗史的晚期HCC患者，接受LEN联合HAIC治疗，CDDP的剂量为65 mg/m2，第1天，每4至6周治疗一次，最多6个周期。主要终点是独立审查委员会（IRC）采用改良RECIST评估的客观应答率（ORR）。次要终点为IRC通过RECIST v1.1评估的ORR、无进展生存率、总生存率和与治疗相关的不良事件频率。阈值和预期ORR分别为20%和40%，单侧显著性水平为0.05，统计功效为80%。
研究结果
2018年9月至2020年3月期间共登记了36名患者，但IRC判定其中两名患者没有可测量的病变。在剩下的34个可评估的患者中，IRC根据改良的RECIST和RECISTv1.1得出的ORR分别为64.7%（95%CI：46.5%-80.3%）和45.7%（95%CI：28.8%-63.4%）。所有36例患者均停用了试验方案，原因如下：疾病进展（24例，67%）、不良事件（9例，25%）、其他（3例，8%）。中位无进展生存期和总生存期分别为6.3（95%CI：5.1-7.9）个月和17.2（95%CI：10.9-NA）个月。主要3-4级不良事件为AST升高（34%）、低钠血症（25%）、白细胞减少症（22%）、ALT升高（19%）和高血压（11%）。在这一系列中没有治疗相关死亡。
研究结论
LEN联合HAIC可取得较高的ORR和总生存率，并且在晚期HCC患者中具有良好的耐受性。需要在III期试验中对该方案进行进一步评估。
专家点评
这是一项LEN结合顺铂经肝动脉化疗的多中心临床研究。HAIC即经肝动脉化疗，该方法与目前最常用的经肝动脉栓塞化疗不同。其一，HAIC用化疗药物进行灌注，所用的化疗时间比较长；其次，不用栓塞剂对肿瘤动脉进行栓塞。目前已经有很多HAIC治疗中晚期HCC的临床研究，这些研究有HAIC结合索拉非尼；HAIC结合口服化疗药物；HAIC结合阿霉素；HAIC和TACE结合；HAIC和干扰素结合；HAIC结合免疫检测点抑制剂；HAIC作为术后的辅助治疗等。HAIC和不同的治疗方法结合，都能显示出综合治疗优于单一治疗，毒性无明显提高。
LEN是继索拉非尼之后的又一种可治疗中晚期HCC的靶向药物，非劣效研究显示，LEN对HCC的疗效不亚于索拉非尼，可作为中晚期HCC患者的一线药物治疗。
该研究用HAIC结合LEN，结果显示患者的中位生存期达到17.2个月。3-4级的不良事件仅表现为肝功能异常、低钠、白细胞低或高血压。
类似的研究是SCOOPII期临床研究，比较了HAIC+索拉非尼治疗组和单纯索拉非尼，35例进入HAIC+索拉非尼治疗组，21例伴有门静脉癌栓，14例不伴门静脉癌栓，其中位生存期为15.2个月；单纯索拉非尼组中位生存期为10.0 个月。结果显示，HAIC+索拉非尼治疗组优于单纯的索拉非尼。
本研究作者没有交代入组患者的期别，如果入组患者均为BCLC C期，中位生存期达到17.2个月，应该是相当可观的效果。如果入组的患者既有BCLC C期，也有BCLC B或A的患者，这样的中位生存期，和其他的治疗方法所报道的生存情况相近。因此个人认为值得进一步临床研究。
943P-高龄肝癌患者接受质子束放疗的长期结果
研究目的
随着全球老龄化社会的发展，高龄（85岁或85岁以上）患者的肝癌发病率正在上升。然而，由于缺乏关于高龄患者的已发表研究，须寻求适合该人群的最佳肿瘤治疗策略。质子束治疗（PBT）是一种侵袭性较小且有效的肝癌体外放疗方法。然而，老年患者接受PBT治疗肝癌的长期结果尚未见报道。我们的研究目的是介绍PBT治疗高龄肝癌患者的疗效和毒性。
研究方法
这是一项对2001年11月至2014年11月201名接受PBT治疗的老年肝癌患者的单中心回顾性研究。其中，98例（48.8%）为75-80岁，74例（36.8%）为80-85岁，29例（14.4%）为年龄≥85岁。采用Kaplan-Meier法估计总生存率（OS）和无进展生存率（PFS），并采用对数秩检验进行比较。将死亡作为竞争性事件，通过竞争性风险分析计算局部复发（LR）的累积发病率函数（CIF）。根据美国国家癌症研究所4.0版不良事件通用术语标准对毒性进行分级。
研究结果
中位随访期为34.9个月。所有患者的平均年龄为80岁（范围为75-92岁）。肿瘤的平均大小为3.9（范围1.0-15.5）cm。大多数患者的ECOG为0-1（n=182，90.6%）、单发病灶（n=145，72.1%）、丙型肝炎病毒感染相关（n=123，61.2%）以及无治疗史（n=106，52.7%）。1年、3年和5年的OS分别为89.7%、54.1%和32.1%。PFS分别为34.4%、32.9%、10.5%。在第1年、第3年和第5年，LR的CIF分别为4.7%（1.7%-7.6%）、9.6%（5.4%-13.9%）和11.4%（6.8%-16.0%）。三个亚组的OS差异无统计学意义（P=0.4）。未观察到3级或更严重的毒性。
研究结论
我们观察了接受PBT治疗的高龄肝癌患者的长期生存率和局部控制情况。我们的结果表明，PBT对高龄肝癌患者有效且耐受。
专家点评
本项研究报道了老年HCC患者，尤其是大于75岁的患者，接受质子束放疗的长期生存情况。对不宜手术切除、射频消融的小肝癌（早期肝癌），可以选择立体定向放疗作为替代治疗，已经有多个的多中心回顾性临床研究支持这个结论。立体定向放疗技术有多种多样，如不同的加速器如射波刀、TOMO刀或容积调强技术。但是，从射线的性质区分，可以分为光子的立体定向放疗和粒子束的立体定向放疗，本文就是采用粒子束——质子。光子和粒子束两者各有优缺点，目前尚无研究比较哪种方法更优。
该研究用质子束对HCC患者进行立体定向放疗，主要研究高龄患者的效果和不良事件。结果显示，201例 ≥ 75岁的HCC患者，1、3、5年的OS分别为 89.7%、54.1%、32.1%；1、3、5年的局部复发率分别为4.7%、9.6%、11.4%。由于入选患者为高龄患者，其死亡原因有可能非肿瘤所致，因此很难比较生存获益。但是，其肿瘤局部复发率控制很好，5年局部复发仅11.4%，与光子放疗相似，优于射频消融。该回顾性研究未发现≥3级的不良事件。作者的结论是质子束立体定向放疗对于高龄HCC患者有效且不良事件小。因此，个人同意作者的结论，对不宜手术切除或射频消融的高龄HCC患者，应该进行立体定向放疗。
947P- 钇-90经动脉栓塞联合纳武利尤单抗治疗亚洲晚期HCC的II期开放标签单中心研究
研究背景
CA209-678研究在中位随访16.4个月时公布了一次分析结果。在本届ESMO年会上我们提供了最新的生存数据，并在中位随访24.8个月后对安全性和有效性结果进行了二次分析。
研究方法
研究纳入Child-Pugh A、晚期HCC患者，在钇-90治疗后21天，每2周进行一次钇-90经动脉栓塞治疗，然后服用纳武单抗（240mg）。主要终点为RECIST v1.1的ORR。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和安全性。进行二次分析以评估mRECIST和iRECIST的反应，以及研究治疗对ALBI评分和HBV再激活风险的影响。
研究结果
研究共登记了40名患者，其中36名可评估。中位年龄为64岁（23-79岁），78%为男性，25名（69%）为中国人。大多数患者的Child-Pugh评分为A级（5分）（75%）、BCLC C（67%）和ECOG 0（72%）。纳武单抗治疗周期的中位数为7（1-66+）。通过RECIST，ORR为30.6%（95%CI：16.4%-48.1%），in-field ORR为36.1%（95%CI：20.8%-53.8%）。根据mRECIST，ORR为41.7%，in-field ORR为58.3%。iRECIST的ORR为36.1%。中位缓解时间为3.8（95%CI：1.97–3.95）个月。更新后的中位PFS为5.6（95%CI：2.1-8.8）个月，中位OS为16.9（95%CI：8.1-27.6 ）个月。
最常见的进展模式是新的肝内生长。81%的患者出现治疗相关不良事件（trAE），其中14%为3/4级，无5级不良事件。ALBI评分在治疗后与基线时相比，未观察到显著变化。22名患者患有乙型肝炎（61.6%），在19名可检测到HBV DNA的患者中，HBV DNA中位水平为120（0–40077）IU/mL。所有患者均服用抗病毒药物，未发现HBV再激活病例。截至2021年1月31日的数据截止日期，仍有5名患者在接受治疗。
研究结论
钇-90和纳武单抗联合使用是一种有效的组合，特别是对于肝内肿瘤，具有较高的ORR。治疗可耐受，维持治疗时的ALBI评分。即使在基线病毒载量高的患者中也没有HBV再激活。
专家点评
这是一项钇-90微球内放疗结合纳武单抗治疗HCC的II期临床研究，研究者对其有效性和安全性进行数字更新。
对于HCC，导致死亡的主要原因是肝内病灶未控。尽管有肝外转移，控制肝内的病灶也是延长患者生存期的主要治疗方法。该研究用钇-90微球经肝动脉注入肝内肿瘤，进行内放疗，结合抗PD-1抗体纳武单抗，观察患者的总体反应率ORR和总体生存期OS。结果显示肝内肿瘤的ORR达58%，中位生存期16.9个月。3/4级不良事件仅14%，无5级的不良事件发生。该研究作为II临床研究，证明抗PD-1单抗结合钇-90微球内放疗安全、有效。类似报道的有纽约大学在2020年报道的26例BCLC C期的HCC患者，接受同样的单抗和钇-90内放疗，其中位生存期17.2个月，不良事件相似。
纳武单抗作为单药治疗中晚期HCC安全，但疗效有限，需要结合其他的治疗手段，方能起更好的疗效。射线通过损伤恶性肿瘤的双链DNA，导致双链DNA断裂，双链DNA碎片激活免疫细胞cGAS-STING-IFN-I信号轴，释放出大量的炎症因子，改变肿瘤免疫微环境，促进机体免疫细胞抗肿瘤反应。目前通过体内外的实验室研究，证实放射治疗结合抗PD-1抗体的免疫治疗，能显著提高抗肿瘤效果。
目前在这方面，外放疗结合免疫治疗的报道比较多。该研究的II期临床研究结果为安全有效，值得进一步做III期临床研究，即通过随机前瞻性研究比较单纯内放疗与内放疗结合免疫治疗的疗效，或者比较钇-90内放疗结合纳武单抗单抗与靶向药物的疗效。
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