2020年6月11日，来自全国各地的9位乳腺癌大咖再次齐聚“恒聚e堂”，共同参加由 中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授主持的“2020 ASCO乳腺癌研究进展”专场，邀 请了江苏省人民医院的殷咏梅教授和中国医科大学附属第一医院的金锋教授主持。本 期会议由中国医学科学院肿瘤医院的马飞教授解读了吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2 阳性晚期乳腺癌的III期研究PHOEBE研究，福建医科大学附属协和医院的宋传贵教授 带我们一览2020年ASCO乳腺癌最新进展。会上齐聚各方观点，来自江苏省肿瘤医院 的张莉莉教授、山东大学第二医院的余之刚教授、西安交通大学第一医院的杨谨教授 和中山大学附属第一医院的林颖教授就会议相关的热点问题进行了深入的探讨，同时 也带来了更多的思考。
演讲部分
近些年新的抗HER2药物不断涌现，由于药品可及性的问题，患者的治疗需求仍然未得到满足，吡咯替尼作为中国原研的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂已在Ⅰ/Ⅱ期研究中表现出良好的疗效和耐受性，并凭借Ⅱ期研究有条件获批上市。PHOEBE研究是注册Ⅲ期研究，对Ⅱ期结果进行了验证。研究比较了吡咯替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨的疗效和安全性，纳入的人群更为严格，所有患者均经过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗，晚期阶段接受≤2线化疗。研究预设了期中分析，如果无进展事件数达到60%且P≤0.0066，可证实研究组优于对照组。
期中分析发现研究组中位PFS为12.5个月，对照组仅6.8个月，P＜0.0001，达到了研究主要终点。从基线数据来看，PHOEBE研究比EMILIA研究入组了更多的内脏转移及ECOG评分高的患者。间接比较对照组的数据发现拉帕替尼联合卡培他滨在PHOEBE与EMILIA研究中PFS（6.8m vs. 6.4m）是相似的，从而提示吡咯替尼联合卡培他滨的PFS获益可能优于T-DM1（12.5m vs. 9.6m）。另外，各亚组均从吡咯替尼的治疗中得到了获益，特别是内脏转移、ECOG 1分、HR-及后线患者获益更为显著。
研究发现无论曲妥珠单抗是否耐药，患者从吡咯替尼联合卡培他滨的治疗中均能获益（耐药组HR=0.60，非耐药组HR=0.33），这也提示曲妥珠单抗复发/进展后更换不同作用机制抗HER2药物的重要性，同类TKI中建议选择作用机制更优的药物。从OS上来说，PHOEBE与EMILIA研究对照组1年OS率也是相似的（77.4% vs. 78.4%），提示吡咯替尼联合卡培他滨1年OS率可能优于T-DM1（91.3% vs. 85.2%）。
安全性方面吡咯替尼与拉帕替尼毒性谱具有一定差异，吡咯替尼主要为消化道毒性，拉帕替尼主要为肝脏毒性。腹泻是吡咯替尼最常见3级不良事件，没有4/5级AE。吡咯替尼导致的腹泻特点是发生早、严重程度低、持续时间短，一般可较快恢复，很少导致治疗中断。PHOEBE的研究结果进一步确立了吡咯替尼联合卡培他滨治疗转移性HER2阳性乳腺癌在中国的二线标准地位。
针对PHOEBE研究数据及马飞教授的解读，嘉宾们开展了积极的讨论
殷咏梅教授：基于PHOEBE研究数据和中国国情，吡咯替尼在晚期HER2阳性乳腺癌的定位？
张莉莉教授：PHOEBE研究的数据是非常令人激动的，更坚实的证实了吡咯替尼在HER2阳性晚期乳腺癌中的地位。由于PHOEBE研究入组的都是曲妥珠单抗经治患者，在目前临床实践中，无论是（新）辅助还是复发转移阶段使用过曲妥珠单抗，包括曲妥珠单抗耐药和不耐药的患者，我都会优先考虑吡咯替尼。PHOEBE研究与EMILIA研究对比，对照组是一样的，PFS和一年的OS率接近，可以间接认为，吡咯替尼联合卡培他滨不比T-DM1差。从现有数据看，有20%以上人群是曲妥珠单抗耐药的，耐药的定义比较严格，为曲妥珠辅助治疗期间或停药半年内进展，或曲妥珠单抗晚期治疗3个月内进展的，这部分耐药患者也有很好的获益。个人认为，无论是耐药还是敏感人群，只要是曲妥珠单抗经治都会考虑吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案。
余之刚教授：中国人拿出自己的数据，站在ASCO大会世界舞台上发出中国人的声音，是一个非常令人振奋的事情。毫无疑问曲妥耐药我会首先考虑吡咯替尼，无论从Ⅱ期还是Ⅲ期研究的结果来看，确实效果非常明显，PHOEBE研究给我们提供了非常大的帮助，让我们对曲妥耐药人群有信心去选择吡咯替尼进行治疗。
林颖教授：PHOEBE研究的结果证明了吡咯替尼优于拉帕替尼，在国内原研药中开辟了一条新的道路。对于晚期二线治疗，虽然没有与T-DM1头对头的比较，但数据上是不差的，重要的是吡咯替尼已经进入医保，能够惠及更多的患者。也期待吡咯替尼能够尽早进入新辅助或辅助治疗。
殷咏梅教授：基于PHOEBE研究结果，对于曲妥珠单抗原发耐药患者，在临床应用中将采用怎样的优化治疗策略？
余之刚教授：对于外科来说，新辅助曲妥珠单抗治疗进展的患者，一定首先考虑吡咯替尼。从PHOEBE研究的结果延伸思考，如何通过基础研究或临床研究，提早把曲妥珠单抗耐药人群筛选出来，使其在新辅或辅助阶段更早获益，目前还没有证据，期待更多研究结果。
杨谨教授：吡咯替尼在中国是标准的二线治疗，但在真实世界治疗中，面临着双靶治疗后，T-DM1和吡咯替尼如何选择的问题。从机制和PHOEBE数据来看，吡咯替尼在曲妥珠单抗敏感和耐药人群中，特别是对耐药人群有非常好的效果。同时，欧洲的一些数据显示，曲帕双靶一线治疗后T-DM1二线治疗的效果不尽人意，这也是我们未来要思考的问题。
首先是KAITLIN研究，针对高危HER2阳性早期乳腺癌患者，无论是淋巴结阳性还是ITT人群，与AC-THP组相比，AC-KP（T-DM1+帕妥珠单抗）组均未降低iDFS事件风险，3年iDFS率分别为94.1% vs. 92.8%（N+）和94.2% vs. 93.1%（ITT），且AE导致的治疗中断在AC-KP组明显高于AC-THP组（26.8% vs. 4%）。因此T-DM1的加入并没有带来更佳的获益，反而因AE的发生导致更多的患者退出治疗，所以目前曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗仍是高危HER2阳性EBC患者的标准辅助治疗方案。
ITT人群
TRAIN-2研究旨在探索HER2阳性乳腺癌新辅助化疗含或不含蒽环方案的疗效和安全性。2018年已报道，FEC-T+Ptz与PTC+Ptz组的pCR率均较高（68% vs. 67%），本次3年随访结果显示，对于II和III期HER2阳性乳腺癌，含蒽环方案的EFS和OS均无显著获益，且蒽环药物的加入可增加发热性中性粒细胞减少和心脏毒性的发生风险。
SYSUCC-001是针对早期三阴性乳腺癌，标准治疗后卡培他滨节拍维持治疗的III期研究，结果显示，卡培他滨节拍治疗1年可显著改善可手术TNBC患者的DFS，5年DFS率为83% vs. 73%（HR 0.63），且卡培他滨组的耐受性良好。
KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠单抗+化疗对比单纯化疗一线治疗mTNBC的疗效，结果显示，对于PD-L1阳性(CPS≥10)的人群，帕博利珠单抗组PFS可显著延长（9.7 vs. 5.6个月，HR 0.65），具有统计学差异及临床意义；而对于CPS≥1的人群，帕博利珠单抗组的PFS虽有延长，但未达到统计学差异。安全性方面与已知毒性谱均一致。因此，该研究证实PD-1单抗也能够改善mTNBC患者的PFS。
PFS：PD-L1 CPS≥10
本次HER2CLIMB研究报道了图卡替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者的疗效。去年SABCS大会上已公布两组的PFS（7.6 vs. 5.4个月），而本次大会主要是探索性分析两组的颅内疗效和总生存，图卡替尼组相比安慰剂组，CNS-PFS和OS均显著获益，中位CNS-PFS分别为9.9和4.2个月，中位OS分别为18.1和12个月；且无论是活动性还是稳定性脑转移患者，图卡替尼组的CNS-PFS和OS均一致获益。研究表明小分子TKI图卡替尼治疗乳腺癌脑转移具有明显优势，为临床提供新的治疗选择。
BYLieve研究是针对HR+/HER2-/ PIK3CA突变的ABC患者，探索CDK4/6抑制剂联合AI治疗后Alpelisib +氟维司群的疗效。研究显示，队列A人群中Alpelisib +氟维司群治疗的6个月PFS率可达50.4%，中位PFS 7.3个月，其达到主要终点。
金锋教授：基于TRAIN-2研究3年的随访结果，如何看待蒽环类药物在新辅助治疗/辅助治疗中的地位？
张莉莉教授：蒽环和紫杉一直以来是乳腺癌治疗的基石药物，但近年来由于靶向药物的问世，在HER2阳性乳腺癌中的价值受到一定影响。新辅助治疗中，双靶时代加或不加蒽环在pCR或EFS等疗效指标中没有看到明显的差异。对于病期偏晚的患者，希望尽早接受靶向药的治疗，而蒽环和曲妥珠单抗联合增加心脏毒性，需避免蒽环类药物的使用。然而在neosphere 或PEONY等新辅助研究中，考虑到远期生存的获益，研究设计中术后继续使用了蒽环。因此个人觉得，目前蒽环不能简单的舍弃，对于有心脏疾病患者，可以不使用蒽环，但对于病期偏晚的患者，考虑到远期生存，蒽环还是有一定治疗地位。
金锋教授：蒽环类药物完全摒弃掉似乎不太可能，特别是对于年轻乳腺癌患者，她们远期生存的追求更高，应该谨慎对待免蒽环。
金锋教授：HER2CLIMB研究显示曲妥珠单抗联合图卡替尼对脑转移患者具有一定优势，在临床实践中，对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，哪些患者会使用TKI联合曲妥珠单抗的方案？基于什么样的考虑？
林颖教授：大分子药物可以缓解颅外病灶，对颅内病灶疗效似乎并不明显，而TKI对颅内病灶有比较显著的疗效。有研究表明放疗可以增加血脑屏障的通透性，在放疗之后使用大分子和TKI的数据还有探索的空间。
杨谨教授：对于脑转移患者，我们也参与了闫敏教授牵头的研究，使用吡咯替尼联合卡培他滨能够明显看到颅内病灶缩小。HER2CLIMB研究给我们一个很好的启示，能否将小分子TKI和大分子单抗做一个有效的组合，改善局部症状和PFS的同时能够获得更长期的生存。
会议的主席徐兵河教授对本次会议进行了总结，今年ASCO有很多关于乳腺癌治疗的进展，经过各位讲者和嘉宾的解读讨论后有了更加深入的理解，期待下次相聚。