ALK风云录丨塞瑞替尼突破前行，攻克治疗难关

郭学光教授：ASCEND-7研究设计中，根据是否脑部放疗和ALK-TKI治疗情况分为5组，第1、第2组都接受过TKI治疗，第3、第4组没有接受TKI治疗，第5组为脑膜转移患者。采用塞瑞替尼750mg/d治疗。

图3 ASCEND-7研究设计

ASCEND-7研究中脑转移患者的疗效结果显示：

全身疗效：塞瑞替尼对全身系统性的疗效与之前研究中对于伴或不伴脑转移、是否曾接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效一致。四组中无论是否接受脑放疗及ALK-TKI治疗，全身的ORR约为30-60%，DCR约为60-80%。

脑部疗效：塞瑞替尼在所有脑转移组中均实现了颅内缓解。塞瑞替尼治疗脑转移患者通常在2个月内即可观察到疗效，对于具有可测量和不可测量脑转移的患者，ORR约为20-40%，DCR高达70-80%，既往未接受过ALK-TKI和脑放疗的患者疗效更为显著，ORR可达40.9%，DCR75%。

图4 ASCEND-7研究结果：第1-42组脑转移患者疗效

PFS和OS：中位PFS在既往接受过ALK-TKI治疗的两组患者中约为5-7个月，既往未接受过ALK-TKI治疗的患者中位PFS为7.9个月。整体患者的OS目前仍在观察中。

图5 ASCEND-7研究结果：PFS和OS

脑膜转移患者疗效结果显示：

全身疗效及脑部疗效：ASCEND-7研究中的第5组入组了18例脑膜转移患者，这些患者绝大多数接受过克唑替尼治疗，且伴随了其他部位的全身性转移。但是，塞瑞替尼治疗后全身DCR可达到66.7%，脑部DCR也能达到66.7%。

PFS和OS：脑膜转移的患者PFS和OS分别达到了5.2个月和7.2个月。

图6 ASCEND-7研究结果：脑膜转移患者疗效

基于ASCEND-8研究结果，塞瑞替尼在中国上市的剂量是450mg/d随餐口服。在ASCEND-8研究脑转移亚组患者中，塞瑞替尼450mg/d随餐对于初治脑转移患者的ORR可达到75%，DCR达到90%以上。

图7 ASCEND-8研究结果：脑转移亚组疗效

岳东升教授：靶向药物新辅助治疗病例较少，目前难以开展大型II/III期临床研究，在早期NSCLC患者中，存在ALK融合突变的患者长期预后差于例如EGFR等通路突变患者。因此，尝试早期应用靶向治疗，尤其是对于年轻患者，可能会获益。

在NSCLC中IIIA期患者比例约不到30%，ALK阳性患者占NSCLC总体3-5%，因此该研究从395名局部晚期NSCLC患者中筛选出15名患者确认为ALK阳性 (4%) ，最终共7名患者入组。诱导治疗应用塞瑞替尼750mg/d，28天为一周期共3个周期，术后持续使用塞瑞替尼辅助治疗1年。结果显示：ORR为100%， 5/6（83%）患者行R0切除，主要病例缓解率（mpRR）为57%（95%CI：18-90），2例（29%）达到病理完全缓解（pCR）。

2019年在Journal of Thoracic Oncology杂志发表了一项广东省人民医院和北京大学肿瘤医院两中心11例样本的研究，采用克唑替尼作为新辅助方案治疗N2期NSCLC，其中10例（91.0%）R0切除，2例获得pCR。我们在临床中也有克唑替尼新辅助治疗的1例患者，术后为pCR。未来多中心的真实世界研究研究会对临床产生更大的指导意义。

图8 SAKULA研究结果