2025年1月23日至25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）在美国旧金山盛大举行。此次会议上，我国自主研发的全球首个双特异性抗体卡度尼利单抗在消化道肿瘤治疗领域在取得多项突破。中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授/瞿望教授团队、福建省肿瘤医院林榕波教授团队以及深圳市人民医院何婉教授团队分别报告了关于卡度尼利单抗在晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）、错配修复功能完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）的转移性结直肠癌（mCRC）以及局部晚期直肠癌（LARC）中的最新研究成果，显示出了卡度尼利单抗联合治疗在提升抗肿瘤效果、延长生存期及改善安全性的潜力，为消化道肿瘤双特异性抗体治疗时代的到来奠定了基础。
编者按：2025年1月23日至25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）在美国旧金山盛大举行。此次会议上，我国自主研发的全球首个双特异性抗体卡度尼利单抗在消化道肿瘤治疗领域在取得多项突破。中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授/瞿望教授团队、福建省肿瘤医院林榕波教授团队以及深圳市人民医院何婉教授团队分别报告了关于卡度尼利单抗在晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）、错配修复功能完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）的转移性结直肠癌（mCRC）以及局部晚期直肠癌（LARC）中的最新研究成果，显示出了卡度尼利单抗联合治疗在提升抗肿瘤效果、延长生存期及改善安全性的潜力，为消化道肿瘤双特异性抗体治疗时代的到来奠定了基础。
《肿瘤瞭望》特邀上述三项研究的主要研究者分享研究成果，指引前沿发展方向，为临床诊疗带来参考。
01
AK104-IIT-014研究：卡度尼利单抗联合化疗一线治疗ESCC持续获益[1]
研究设计：
AK104-IIT-014研究纳入未经治疗、不可手术切除的局部晚期或转移性ESCC患者，予以卡度尼利单抗+紫杉类+顺铂方案一线治疗，继以卡度尼利单抗单药维持治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。在治疗前后采集血浆游离DNA样本，并进行甲基化水平测序（图1）。
图1.研究设计
研究结果：
本研究共纳入43例患者，中位年龄61岁，39.5%的患者PD-L1 CPS≥10，95.3%的患者有转移性疾病。全人群ORR为81.4%，DCR为97.7%，mPFS为7.10个月（图2），OS尚不成熟。
图2.肿瘤缓解状况及PFS
亚组分析显示，在PD-L1 CPS≥10的人群中，ORR为100.0%，mPFS为7.10个月。在PD-L1 CPS＜10的人群中，ORR为77.3%，mPFS为7.26个月。六个超甲基化的CpG位点（EPTIN9、PKNOX2、DLEU7、SOX7、CNRIP1、LINC00554）可能是潜在的生物标志物。在安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为44.2%（图3），主要包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症和低钠血症，未见治疗相关死亡。
图3.安全性
由此可见，卡度尼利单抗+紫杉类+顺铂一线治疗晚期ESCC显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，其中DNA甲基化水平可能是指导患者预后的潜在生物标志物。
直击ASCO GI·专家解读
黄镜教授：免疫检查点抑制剂联合化疗已成为晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的一线标准治疗方案。KEYNOTE-590、CheckMate-648等研究显示，PD-1单抗联合化疗一线治疗ESCC的总体有效率约50%，mPFS约5~6个月[2，3]，仍有较大提升空间。
临床中已获批的免疫检查点抑制剂多针对一个靶点，全球首个双特异性抗体卡度尼利单抗可同时靶向PD-1和CTLA-4，在机制层面较两个特异性抗体联合应用能够更好地发挥协同作用，增强抗肿瘤活性，同时保持良好的安全性。基于COMPASSION-03研究[4]，卡度尼利单抗单药已被《中国食管癌放射治疗指南（2023版）》[5]和《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2024》[6]推荐用于晚期ESCC的二线治疗。
在此基础上，我们通过AK104-IIT-014研究探索了卡度尼利单抗联合方案一线治疗晚期ESCC的效果。继2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤年会（ESMO IO）[7]、2024年ASCO年会[8]相继发布相关结果后，2025 ASCO GI再次更新了该研究结果，显示卡度尼利单抗联合化疗均在ORR、PFS方面较既往单靶点免疫检查点抑制剂取得了数值获益趋势，且其疗效获益与CPS评分无关，并持续显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。在生物标志物的探索方面，本研究也初步揭示了DNA甲基化与临床应答之间的相关性，为未来精准筛选优势获益人群提供了参考。我们期待该研究后续更多结果的披露，从而为ESCC患者带来更多选择与获益。
02
SYLT-026研究：卡度尼利单抗联合方案一线治疗pMMR/MSS mCRC效果惊艳[9]
研究设计：
本研究对初治pMMR/MSS mCRC患者予以卡度尼利单抗+贝伐珠单抗+FOLFOXIRI一线治疗，继以贝伐珠单抗+卡度尼利单抗+5-FU/LLV维持治疗。主要终点为ORR；次要终点为PFS、OS和安全性（图4）。
图4.研究设计
研究结果：
本研究共纳入20例患者，中位年龄65.5岁，55%有≥3个器官转移灶，35%存在RAS/BRAF突变。中位随访时间5个月，15例患者接受了≥2次影像学评估，ORR、DCR均为100%（图5），PFS、OS尚不成熟。安全性方面TRAE多为1-2级，未见新的安全性信号。
图5.患者反应结果
由此可见，卡度尼利单抗+贝伐珠单抗+FOLFOXIRI在pMMR/MSS mCRC一线治疗中显示出了极具前景的疗效和可控的安全性。
直击ASCO GI·专家解读
林榕波教授：晚期CRC患者预后较差，Ⅳ期患者5年生存率仅有14%[10]。目前晚期结直肠癌主要的治疗方法是全身的系统治疗，FOLFOX、FOLFIRI等化疗方案联合贝伐珠单抗、西妥昔单抗等靶向药物是标准的一线治疗策略[11，12]。AtezoTRIBE研究显示，在FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的基础上加入阿替利珠单抗可提高PFS与OS，但对于pMMR/MSS人群改善幅度较小[13]。
双特异性抗体卡度尼利单抗可同时阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点，且在既往结直肠癌研究中显示出一定疗效，或可为pMMR/MSS型结直肠癌患者的治疗增强疗效，使患者获益。
因此，我们考虑将卡度尼利单抗与FOLFOXIRI+贝伐珠单抗联合治疗pMMR/MSS mCRC患者。SYLT-026研究高达100%的DCR和ORR印证了该治疗策略在pMMR/MSS mCRC应用的设想，为临床提了新的治疗思路和策略。虽然该治疗方案的确切效果仍需进一步验证，但现有结果已经显示出了其巨大的潜力和价值。目前该研究仍在随访中，计划将于2025年ESMO汇报生存相关数据，敬请期待。
03
NeoCaCRT研究：SCRT序贯卡度尼利单抗+化疗方案新辅助治疗pMMR/MSS LARC前景可观[14]
研究设计：
本研究对pMMR/MSS的Ⅱ-Ⅲ期直肠腺癌患者予以短程放疗（SCRT），随后使用卡度尼利单抗+mFOLFOX6方案新辅助治疗（图6），并根据患者状态实施手术或观察，部分手术患者继续辅助治疗。主要研究终点为pCR；次要研究终点包括临床完全缓解（cCR）、主要病理缓解率（MPR）、ORR、R0切除率、无病生存期（DFS）、OS、安全性和生活质量。
图6.研究设计
研究结果：
本研究共纳入27例患者，中位随访9.7个月显示，88.9%的患者接受了R0切除术，pCR率为37%，MPR率为55.6%，cCR率为22.2%（图7）。
图7.肿瘤缓解状况
安全性方面，最常见的不良事件是腹泻、恶心、疲劳以及中性粒细胞减少症，仅6例患者出现3/4级不良事件，未见新的安全性信号（图8）。
图8.安全性表现
由此可见，在pMMR/MSS LARC患者中，SCRT序贯卡度尼利单抗+mFOLFOX6新辅助治疗取得了极具前景的pCR率，安全性可控，为患者实现疾病根治带来了新的希望。
直击ASCO GI·专家解读
何婉教授：对于pMMR/MSS LARC，《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2024》推荐术前进行放化疗（CRT）联合手术治疗[15]。该方案虽能帮助患者实现约20%的肿瘤完全缓解，但仍有大部分患者肿瘤缓解不理想，低位直肠癌患者保肛难度大，同时存在着30%的远处转移率，影响患者的生存预期与生活质量。近期研究表明，在CRT的基础上增加PD-1/PD-L1单抗可提高新辅助治疗的pCR率[16，17]。
基于此，我们开展了Ⅱ期NeoCaCRT研究，在SCRT促进肿瘤免疫抗原释放的基础上，序贯具有协同作用的卡度尼利单抗+mFOLFOX6方案新辅助治疗，从而对于既往免疫治疗效果不佳的pMMR/MSS LARC患者取得了理想的治疗效果，在手术切除率、pCR率、cCR率方面均取得了突破，为改善患者预后带来了新的希望。
NeoCaCRT研究为pMMR/MSS LARC患者的免疫新辅助治疗开辟了新道路，不仅仅提供了全新的新辅助治疗方案，还为未来治疗策略的优化开辟了新的研究方向。我们也在积极探索可能的潜在生物标志物，为精准筛选优势获益人群奠定基础。总之，随着研究的深入和更多数据的积累，我们期待该方案能够在未来的临床实践中发挥更大的作用。
参考文献
[1]Wang Qu，Jing Gao，Jing Huang，et al.Efficacy，safety and DNA methylation analysis of cadonilimab combined with taxane and cisplatin as first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma(ESCC):Updated results from an open-label，multicenter phase II trial(AK104-IIT-014).2025 ASCO GI，Abstract 463，Poster Bd G4.
[2]Sun JM，Shen L，Shah MA，et al.Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer(KEYNOTE-590):a randomised，placebo-controlled，phase 3 study[published correction appears in Lancet.2021 Nov 20;398(10314):1874.doi:10.1016/S0140-6736(21)02487-9].Lancet.2021;398(10302):759-771.doi:10.1016/S0140-6736(21)01234-4
[3]Kato K，Doki Y，Chau I，et al.Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab versus chemotherapy in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma(CheckMate 648):29-month follow-up from a randomized，open-label，phase III trial.Cancer Med.2024;13(9):e7235.doi:10.1002/cam4.7235
[4]Gao X，Xu N，Li Z，et al.Safety and antitumour activity of cadonilimab，an anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody，for patients with advanced solid tumours(COMPASSION-03):a multicentre，open-label，phase 1b/2 trial.Lancet Oncol.2023;24(10):1134-1146.doi:10.1016/S1470-2045(23)00411-4
[5]中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会，中华医学会放射肿瘤治疗学分会，中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会.中国食管癌放射治疗指南（2023年版）[J].国际肿瘤学杂志，2024，51(1):1-20.DOI:10.3760/cma.j.cn371439-20231221-00001.
[6]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2024.北京.人民卫生出版社.2024.4.
[7]Wang Qu，Jing Gao，Jing Huang，et al.Cadonilimab combined with taxane and cisplatin as the first-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma(ESCC):An open-label，multicenter phase II trial(AK104-IIT-014).2023 ESMO IO#96P.Immuno-Oncology and Technology，Volume 20，100568.
[8]Wang Qu，Jing Gao，Jing Huang，et al.Efficacy，safety and DNA methylation analysis of cadonilimab combined with taxane and cisplatin as the first-line treatment in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma(ESCC):An open-label，multicenter phase II trial–Updated results from AK104-IIT-014.2024 ASCO abs e16064.JCO 42，e16064-e16064(2024).
[9]Rongbo Lin，Luchuan Chen，Chunkang Yang，et al.Preliminary safety and efficacy of upfront FOLFOXIRI and bevacizumab with cadonilimab in patients with proficient mismatch repair/microsatellite stable(pMMR/MSS)metastatic colorectal cancer:A multicenter phase II study(SYLT-026).2025 ASCO GI，Abstract 198，Poster Bd H10.
[10]中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组.中国结直肠癌早诊早治专家共识（2023版）[J].中华医学杂志，2023，103(48):3896-3908.
[11]Heinemann V，von Weikersthal LF，Decker T，et al.FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer(FIRE-3):a randomised，open-label，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2014，15(10):1065-1075.doi:10.1016/S1470-2045(14)70330-4
[12]Venook AP，Niedzwiecki D，Lenz HJ，et al.Effect of first-line chemotherapy combined with cetuximab or bevacizumab on overall survival in patients with kras wild-type advanced or metastatic colorectal cancer:a randomized clinical trial[J].JAMA，2017，317(23):2392-2401.
[13]Antoniotti C，Rossini D，Pietrantonio F，et al.Upfront Fluorouracil，Leucovorin，Oxaliplatin，and Irinotecan Plus Bevacizumab With or Without Atezolizumab for Patients With Metastatic Colorectal Cancer:Updated and Overall Survival Results of the ATEZOTRIBE Study.J Clin Oncol.2024;42(22):2637-2644.doi:10.1200/JCO.23.02728
[14]Wan He，Jun Huang，Guixiang Liao，Short-course radiation(SCRT)followed by 6 cycles of cadonilimab plus mFOLFOX6 as neoadjuvant therapy for patients with locally advanced rectal cancer(LARC):A multicenter，single arm，phase II trial(NeoCaCRT).2025 ASCO GI，Abstract LBA210，Poster Bd H22.
[15]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2024.北京:人民卫生出版社，2024.3.ISBN 978-7-117-36151-4
[16]Yang Z，Gao J，Zheng J，et al.Efficacy and safety of PD-1 blockade plus long-course chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer(NECTAR):a multi-center phase 2 study.Signal Transduct Target Ther.2024;9(1):56.Published 2024 Mar 11.doi:10.1038/s41392-024-01762-y
[17]Xiao WW，Chen G，Gao YH，et al.Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy with or without PD-1 antibody sintilimab in pMMR locally advanced rectal cancer:A randomized clinical trial.Cancer Cell.2024;42(9):1570-1581.e4.doi:10.1016/j.ccell.2024.07.004
京公网安备 11010502033352号