系统梳理双靶耐药机制，建立基于生物学标志物的序贯治疗框架。
【导语】
系统梳理双靶耐药机制，建立基于生物学标志物的序贯治疗框架。
【前言】
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%～20%，以HER2相关基因过表达和TP53、PIK3CA等高频体细胞突变为主要分子特征。以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为代表的双重HER2阻断，显著改善了转移性乳腺癌（MBC）的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），奠定了其在一线治疗中的基石地位：CLEOPATRA试验证实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛方案可带来显著的PFS和OS获益；然而，无论是哪种治疗方案，耐药问题始终是临床的重大挑战。近期在《Cancers》发表的综述[1]系统聚焦于曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗的耐药分子机制，并将这些生物学机制与后续治疗决策进行“映射”，旨在优化序贯治疗策略。本文对其核心内容进行梳理，供读者参考。
【研究方法】
本文通过全面检索和评估抗HER2治疗耐药领域的临床前与临床研究，系统归纳了曲妥珠单抗及曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的耐药机制，并根据临床证据强度进行分级。同时，文章对关键III期临床试验的证据进行整合，最终提出一个基于生物标志物和临床表型的治疗决策框架，以指导一线后的序贯治疗选择。
【研究结果】
曲妥珠单抗的耐药机制
曲妥珠单抗通过结合HER2胞外域IV区，抑制配体非依赖性二聚化、诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）以及减少p95HER2生成而发挥抗肿瘤效应。然而，多种机制可导致耐药。
在靶点结构改变方面，p95HER2是一种缺乏胞外域的截短受体，在约30%的HER2阳性乳腺癌中表达，可保持持续活化的激酶活性，与曲妥珠单抗疗效减低和不良预后相关。此外，HER2激酶域突变（如L755S、V777L）可导致信号通路持续激活；治疗后HER2表达下调或缺失则通常源于肿瘤异质性下的克隆选择。
PI3K/AKT/mTOR通路的持续活化是核心耐药枢纽。约20%～30%的HER2阳性乳腺癌携带PIK3CA活化突变，同时PTEN缺失也可见于约59%的曲妥珠单抗耐药病例；两者合计可使高达71%的耐药肿瘤内出现PI3K通路异常活化。该通路活化可绕过上游HER2阻断，导致细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27kip1降解，取消G1期阻滞。
旁路信号通路的激活亦发挥重要作用。IGF-1R、MET、AXL、EphA2等非HER家族受体可通过异源二聚化或自分泌配体刺激，维持下游PI3K/AKT和MAPK/ERK信号的传导，从而削弱曲妥珠单抗的抗增殖效应。同时，肿瘤微环境中的免疫逃逸机制，包括低亲和力FcγRIIIα-158F等位基因携带、NK细胞功能受损、TGF-β和PD-L1的上调等，可削弱ADCC作用；代谢重编程如增强的糖酵解和有氧氧化也为耐药细胞的存活提供了能量和生物合成基础。
曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的耐药机制
帕妥珠单抗结合HER2胞外域II区，直接抑制配体依赖的HER2/HER3异源二聚化，与曲妥珠单抗在机制上互补；二者联用还可增加肿瘤细胞表面Fc段密度，增强ADCC效应[2]。然而，许多针对曲妥珠单抗的耐药机制同样可削弱联合方案的效果，且耐药常呈现多种机制共存的复杂状态。
由p95HER2表达和HER2胞外域突变（如S310F）引起的靶点结构改变，依然可逃避双抗结合。持续存在的PI3K/AKT通路活化仍是关键耐药驱动因素。此外，双靶长期暴露可诱导HER4等其他HER家族受体的代偿性活化，以及MAPK信号通路的显著上调。在一些耐药细胞模型中，超过600种蛋白质的表达发生改变，涉及核糖体生物合成、线粒体功能和代谢重编程，提示适应性耐药网络的高度复杂性。临床证据显示，PIK3CA突变和PTEN缺失与双靶治疗疗效下降的相关性较为明确，而p95HER2在MBC中为较明确的耐药因子，但在早期乳腺癌中意义不一。
图1曲妥珠单抗及帕妥珠单抗作用机制
基于临床证据的后续治疗策略
当前指南推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类或作为一线标准方案。进展后，需基于不同的耐药机制和病灶特征，序贯使用具有不同作用机制的药物。
新型抗HER2 ADC药物药物抗体比为8，载药为拓扑异构酶I抑制剂，其旁观者效应可有效杀伤HER2异质性表达的肿瘤细胞。DESTINY-Breast03试验[3]入组既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性MBC患者，其中约60%曾使用帕妥珠单抗。结果显示，与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相比，新型抗HER2 ADC药物显著改善中位PFS（28.8个月vs 7.2个月）和OS（52.6个月vs 42.7个月），客观缓解率（ORR）分别为79.7%和34.2%。这使得新型抗HER2 ADC药物成为当前的标准二线治疗。在该研究中，PI3K通路活化或肿瘤异质性对新型抗HER2 ADC药物疗效的影响相对较小，体现了其独特优势。
T-DM1作为首代ADC，其在帕妥珠单抗经治人群中的活性已被DESTINY-Breast03对照组数据所描述：中位PFS 7.2个月，ORR 34.2%。由于T-DM1缺乏旁观者效应，在HER2低表达或高度异质性肿瘤中疗效受限，目前多定位于更后线的治疗。
三线及后线治疗同样有多种选择。NALA试验表明，不可逆泛HER TKI来那替尼联合卡培他滨相较于拉帕替尼联合卡培他滨能改善PFS，但未显著改善OS。SOPHIA试验证实，Fc工程化改构的马吉妥珠单抗可增强ADCC，在FcγRIIIα-158F低亲和力基因型患者中可能带来额外生存获益。PRECIOUS试验则表明，在既往T-DM1治疗后，再次使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗，仍可较曲妥珠单抗联合化疗延长PFS（5.3个月vs 4.2个月），提示双靶再挑战的临床价值。
图2 HER2阳性乳腺癌根据循证医学证据的治疗路径
生物标志物指导下的治疗决策
在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗进展后，对转移灶进行再次活检或采用循环肿瘤DNA（ctDNA）检测以动态评估耐药机制至关重要。当肿瘤保留HER2表达时，即使存在异质性，新型抗HER2 ADC药物仍是极有价值的后续选择；若发现PIK3CA突变或PTEN缺失等下游持续活化证据，同样支持使用新型抗HER2 ADC药物等强效细胞毒ADC。若检测到p95HER2高表达、HER2胞外域突变或低亲和力FcγRIIIα-158F基因型等提示抗体类药物疗效可能受限的生物标志物时，TKI类药物，以及Fc工程化抗体马吉妥珠单抗，可能在机制上更具针对性。对于脑转移，小分子TKI的颅内疗效证据充分。当HER2表达完全丢失时，则需要转向非抗HER2治疗。
【文章小结】
该综述系统梳理了HER2阳性MBC对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗耐药的多层级分子机制，涵盖了靶点结构改变、下游通路异常活化、旁路信号激活、免疫逃逸与代谢重编程等关键环节。基于这些机制，文章对以新型抗HER2 ADC药物为核心药物的序贯治疗策略进行了梳理，并提出了将动态生物标志物检测纳入决策流程的理念。这一思路有望为临床在精准医学背景下更合理地布局抗HER2全程管理提供科学参考，有助于在克服耐药的同时，最大限度地延长患者生存并维持生活质量。
【参考文献】
[1]Overcoming Trastuzumab-Pertuzumab Resistance and Optimizing Sequential Anti-HER2 Therapy in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.Cancers(Basel).2026 Mar 13;18(6):932.
[2]Scaltriti M，Rojo F，Ocaña A，et al.Expression of p95HER2，a truncated form of the HER2 receptor，and response to anti-HER2 therapies in breast cancer.J Natl Cancer Inst.2007;99:628-638.
[3]Cortés J，Hurvitz SA，Im SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med.2024;30:2208-2215.
CN-20260507-00003
本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放