近年来，随着抗HER2治疗的持续迭代，HER2阳性早期乳腺癌的治疗理念正在发生深刻变化。以化疗联合靶向治疗为核心的新辅助/辅助治疗模式，显著改善了HER2阳性早期乳腺癌患者的长期预后。而如今，伴随双靶治疗、ADC及TKI等新型抗HER2药物的发展，“是否所有HER2阳性患者都需要同等强度化疗”这一问题，正在被重新审视。在今年ESMO Breast Cancer（ESMO BC）大会上，PHERGain 5年随访、PHERGain-2以及TRAIN-4三项研究，从长期生存、动态治疗路径及双靶联合TKI等不同角度，进一步推动了HER2阳性早期乳腺癌“精准降阶梯”策略的发展。这些研究共同传递出的核心信息并非“全面去化疗”，而是在严格筛选的特定患者中，部分患者或许能够安全地减少甚至避免化疗。肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授，于鑫淼教授，程纬浩医生围绕这三项研究的关键数据与临床意义，深入解析HER2阳性早期乳腺癌从“强化化疗”迈向“精准降阶梯”的策略演进逻辑与未来方向。
编者按：近年来，随着抗HER2治疗的持续迭代，HER2阳性早期乳腺癌的治疗理念正在发生深刻变化。以化疗联合靶向治疗为核心的新辅助/辅助治疗模式，显著改善了HER2阳性早期乳腺癌患者的长期预后。而如今，伴随双靶治疗、ADC及TKI等新型抗HER2药物的发展，“是否所有HER2阳性患者都需要同等强度化疗”这一问题，正在被重新审视。在今年ESMO Breast Cancer（ESMO BC）大会上，PHERGain 5年随访、PHERGain-2以及TRAIN-4三项研究，从长期生存、动态治疗路径及双靶联合TKI等不同角度，进一步推动了HER2阳性早期乳腺癌“精准降阶梯”策略的发展。这些研究共同传递出的核心信息并非“全面去化疗”，而是在严格筛选的特定患者中，部分患者或许能够安全地减少甚至避免化疗。肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授，于鑫淼教授，程纬浩医生围绕这三项研究的关键数据与临床意义，深入解析HER2阳性早期乳腺癌从“强化化疗”迈向“精准降阶梯”的策略演进逻辑与未来方向。
PHERGain：HER2精准降阶梯时代的代表研究
PHERGain研究是HER2精准降阶梯领域最具代表性的研究之一，其最大的价值，在于首次建立了“PET动态评估+病理缓解（pCR）适应性治疗”的完整框架，并首次提供了较成熟的长期随访数据。该研究共纳入356例HER2阳性I-IIIA期早期乳腺癌患者（肿瘤≥1.5 cm），按照1:4随机分配至两组：A组：接受标准化疗（多西他赛+卡铂）联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗（HP）；B组：接受HP±内分泌治疗，但治疗过程由PET代谢应答及术后pCR动态指导。
在B组中：2周期后PET无代谢应答者需补加化疗；PET应答但术后未达到pCR者同样需接受化疗；仅PET应答且最终达到pCR的患者，真正实现全程“无化疗”。这一设计的核心，并非简单“去化疗”，而是试图通过早期功能影像学筛选抗HER2治疗高度敏感人群，从而实现精准降阶梯。
今年公布的5年随访结果尤为重要。数据显示，标准治疗组5年iDFS为96.7%；适应性治疗组整体5年iDFS为89.5%；而真正实现“完全去化疗”的患者，其5年iDFS达到92.4%，5年远处无病生存率（DDFS）达到98.7%。
这是HER2降阶梯领域首次获得较成熟的长期随访证据，其意义远超单纯pCR提升。过去，HER2治疗领域始终存在一个核心担忧：即便短期pCR率较高，长期复发风险是否仍会增加？PHERGain的5年数据，首次证明在经过严格筛选的HER2高度敏感患者中，部分患者即使完全避免化疗，仍可能获得接近标准治疗的长期生存结局。更重要的是，PHERGain重新定义了HER2治疗中的“化疗角色”——化疗不再是所有患者默认必须接受的基础治疗，而更像是针对抗HER2双靶治疗低敏感性患者的“补充强化手段”。
PHERGain-2：从“概念验证”到“临床路径化”
如果说PHERGain奠定了HER2精准降阶梯的理论基础，那么PHERGain-2则进一步推动这一理念向临床路径化发展。PHERGain-2是一项单臂II期研究，共纳入396例HER2阳性、淋巴结阴性、肿瘤5–30 mm的低风险早期乳腺癌患者。其中72.7%为HR阳性、61.6%为T1期。所有患者新辅助阶段均接受HP双靶治疗8周期，HR阳性患者同步接受内分泌治疗。术后则依据pCR进行治疗分层：达到pCR者继续HP完成一年治疗；未达到pCR者接受T-DM1强化辅助治疗；部分淋巴结阳性患者可选择追加化疗。
这一研究最大的创新是在降阶治疗基础上，将“pCR”从传统意义上的疗效终点，转变为后续治疗路径的“决策点”。本次会议报道研究结果显示：总体pCR率达到59.6%；在生活质量方面，1年后出现≥10%HRQoL下降的比例为42.8%；pCR患者仅为37.3%，而非pCR患者为51.9%。这一结果提示，在严格筛选的低风险HER2阳性患者中，仅依赖双靶即可使相当比例患者避免化疗，同时更好地保留长期生活质量。
值得注意的是，PHERGain-2并未一味追求“所有患者都免化疗”，而是构建了“先降阶梯、再动态补救”的适应性治疗体系。对于未达到pCR者，通过T-DM1进行强化治疗，从而尽可能降低长期复发风险。这一策略与KATHERINE研究后形成的“残余病灶升级治疗”理念高度一致，也使HER2降阶梯策略更加具有现实可操作性。
TRAIN-4：双靶联合TKI的探索
相较于PHERGain系列研究，TRAIN-4则代表了HER2去化疗领域另一条联合治疗的发展方向。TRAIN-4是一项Ib期研究，共纳入30例II-IIIA期HER2阳性乳腺癌患者，其中HR阳性与HR阴性患者各15例。研究方案采用：曲帕双靶+Tucatinib方案，HR阳性患者同步接受内分泌治疗。患者首先接受3周期HP+Tucatinib治疗，随后通过乳腺MRI评估功能性肿瘤体积（FTV）变化：FTV下降≥65%的患者继续完成后续无化疗治疗；FTV下降＜65%的患者则转入标准TCbHP方案。
结果显示：93%的患者达到FTV下降≥65%的阈值；最终整体pCR率高达73%；HR阳性与HR阴性患者pCR率相同。这一结果极具冲击力。传统HER2研究中，HR阳性患者通常较难获得与HR阴性相同的pCR水平，而TRAIN-4提示，在强化HER2信号阻断的背景下，HR+/HER2+肿瘤可能同样具备高度HER2依赖性。不过，TRAIN-4目前仍属于早期探索性研究：样本量仅30例；尚缺乏长期生存数据；3–4级不良事件发生率达到40%。“去化疗”并不等于“无毒治疗”。随着抗HER2治疗进入TKI与ADC时代，毒性问题并未消失，而是从传统化疗毒性逐渐转变为靶向相关毒性谱的管理问题。
HER2阳性乳腺癌治疗策略的演进思考
一、“去化疗”真正的核心：不是减少治疗，而是精准筛选
PHERGain、PHERGain-2与TRAIN-4三项研究虽然设计有所不同，但其共同指向的核心问题，并非简单地“不化疗”，而是如何更精准地识别哪些患者能够安全地减少甚至避免化疗。HER2阳性乳腺癌并不是一个完全同质化的疾病群体，不同患者之间在抗HER2治疗敏感性、肿瘤生物学行为等方面均存在明显差异。真正能够实现长期安全“去化疗”的患者，往往是那些对HER2靶向治疗高度敏感、能够在治疗早期迅速出现代谢学或影像学应答，并最终获得深度病理缓解的人群。
从这一角度来看，PHERGain研究中PET动态评估的价值，并不仅仅在于“提前判断疗效”，更重要的是，它尝试通过功能影像学手段识别HER2高度依赖型肿瘤；而PHERGain-2则进一步将pCR转变为后续治疗路径的重要决策节点，使“降阶梯”与“升级治疗”形成动态衔接。TRAIN-4则代表了另一种思路，即通过更强的HER2信号通路抑制，提高无化疗条件下的深度缓解率。这些研究实际上共同构成了HER2精准降阶梯治疗的不同探索方向。
未来，HER2精准降阶梯的关键，可能并不在于是否“完全免化疗”，而在于如何建立更加稳定、可靠的生物学筛选体系。目前，PET动态代谢评估、MRI影像组学、ctDNA动态清除、HER2DX分型、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以及AI病理分析等工具，均正在被纳入相关研究之中。其中，ctDNA尤其受到关注，因为其有望动态反映微小残留病灶状态，并进一步帮助识别真正低复发风险的人群。未来，若能够实现影像学、生物标志物与病理缓解的多维整合，HER2阳性早期乳腺癌或许将真正进入“生物学响应驱动”的精准治疗时代。
二、从“强化治疗”到“精准治疗”：HER2阳性乳腺癌治疗理念正在重构
尽管目前国内外指南，仍然将化疗联合双靶作为HER2阳性早期乳腺癌的重要标准治疗模式，但PHERGain系列与TRAIN-4等研究已经开始逐渐改变HER2治疗的整体思维框架。过去，HER2阳性乳腺癌的治疗逻辑更多强调“强化治疗”，即通过增加化疗强度来进一步提升pCR率与长期生存；而如今，随着抗HER2药物疗效的不断增强，临床关注点正在逐渐从“所有患者接受同样强度治疗”，转向“哪些患者真正需要强化治疗”。
值得强调的是，当前“去化疗”策略仍主要局限于经过严格筛选的低风险或HER2高度敏感患者，对于淋巴结广泛阳性、大肿瘤负荷或生物学高危患者，化疗仍然是重要组成部分。因此，现阶段更准确的表述或许并不是“全面去化疗”，而是“精准降阶梯”。这一理念的核心，在于依据肿瘤生物学特征动态调整治疗强度，而非简单追求治疗减少。
此外，“去化疗”也并不意味着“无毒治疗”。随着TKI、ADC等新型药物广泛应用，治疗相关不良反应谱也正在发生变化。传统化疗相关的骨髓抑制、脱发和神经毒性虽然有望减少，但靶向药物相关的肝毒性、腹泻、肺毒性及心脏毒性等问题同样需要被重视。因此，HER2阳性乳腺癌治疗未来的发展方向，不仅是降低治疗强度，更是实现毒性管理的精准化与个体化。
总之，PHERGain、PHERGain-2以及TRAIN-4等研究共同描绘了HER2阳性早期乳腺癌从“统一强化治疗”逐步迈向“精准治疗重构”的发展趋势。对于临床医生而言，在积极拥抱新证据和新技术的同时，更需要回归“以患者为中心”的治疗本质，根据患者的风险分层、生物学特征、长期生活质量需求以及药物可及性，制定真正个体化的治疗策略。早期HER2阳性乳腺癌治疗未来真正的目标，并非单纯“去化疗”，而是在保障长期治愈机会的同时，减毒高效，让患者以更低代价获得更高质量的生存。
金锋教授
二级教授、主任医师、博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科
辽宁省医学会乳腺外科分会主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组名誉副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国医师学会外科分会乳腺外科专家组副组长
北京乳腺病防治学会副理事长
中国人体健康科技促进会乳腺癌专委会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
于鑫淼教授
中国医科大学附属第一医院乳腺外科
教授、主任医师、硕士研究生导师
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学者副召集人
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
辽宁省医学会肿瘤学分会青年委员会委员
沈阳市医师协会乳腺肿瘤专委会副主任委员
沈阳市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国人体健康科技促进会乳房再造专业委员会常委
中国人体健康科技促进会乳腺疾病专委会委员
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研委员会委员兼秘书
辽宁省生命科学学会乳房整形修复重建与美容专业委员会常委
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委会委员
美国加州大学旧金山分校（UCSF）博士后
程纬浩
中国医科大学附属第一医院乳腺外科
博士研究生