HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线内分泌治疗中，ESR1突变是获得性耐药的重要机制。本届ESMO BC年会上，法国居里研究所Fran?ois Clément Bidard教授报告了SERENA-6研究的筛查期数据（摘要号：419RO）。该研究创新性地采用ctDNA动态监测，在AI+CDK4/6i治疗期间前瞻性追踪ESR1突变出现。结果显示：首次检测ESR1突变检出率约10%，持续检测一年累积升至20%，且多数突变集中于第5、8外显子的特定热点区域，为低成本靶向检测（如ddPCR）提供了依据。该研究为临床实施常规ESR1监测、及时调整治疗策略提供了有力支持。肿瘤瞭望特邀Fran?ois Clément Bidard教授就SERENA-6研究筛查期数据解析及临床意义进行介绍。
编者按：HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线内分泌治疗中，ESR1突变是获得性耐药的重要机制。本届ESMO BC年会上，法国居里研究所François Clément Bidard教授报告了SERENA-6研究的筛查期数据（摘要号：419RO）。该研究创新性地采用ctDNA动态监测，在AI+CDK4/6i治疗期间前瞻性追踪ESR1突变出现。结果显示：首次检测ESR1突变检出率约10%，持续检测一年累积升至20%，且多数突变集中于第5、8外显子的特定热点区域，为低成本靶向检测（如ddPCR）提供了依据。该研究为临床实施常规ESR1监测、及时调整治疗策略提供了有力支持。肿瘤瞭望特邀François Clément Bidard教授就SERENA-6研究筛查期数据解析及临床意义进行介绍。
研究简介
研究背景
在SERENA-6试验中，一线AI+CDK4/6i治疗期间，在疾病进展前通过ctDNA监测到ESR1突变（ESR1m）出现后，转向camizestrant并继续联合CDK4/6i治疗，相比继续使用AI+CDK4/6i，显著改善了无进展生存期（PFS）。本文报告了SERENA-6试验中，接受AI+CDK4/6i治疗的患者在ESR1m监测阶段的数据。
研究方法
患者可在接受一线治疗期间的任何时间点入组并进行首次ESR1m检测（使用Guardant360®CDx），前提是他们已接受AI+CDK4/6i治疗≥6个月。若首次检测结果为阴性，则每2-3个月重复检测一次，与常规临床评估同步。当达到预设的随机化患者目标数量后，ESR1m检测即终止。
研究结果
从2021年6月至2024年6月，在23个国家的264个中心对患者进行了筛选；共有3256例患者在一线治疗期间接受了≥1次ESR1m检测。1949例患者在筛选结束时仍处于检测中（未出现ESR1m且无疾病进展），未接受进一步检测。548例患者在监测期间ESR1m检测结果为阳性；排除仍在检测中的患者，ESR1m的估计检出比例为42%。
在首次ESR1m检测中，当检测时机为AI+CDK4/6i治疗6-24个月之间时，ESR1m频率为8.0%（95%CI：6.9-9.3）；在治疗＞24-60个月之间时为11.9%（95%CI：9.8-14.3）；在治疗＞60个月时为6.3%（95%CI：2.1-14.0）。对于初始检测阴性的患者，按方案继续进行每2-3个月的检测，可发现更多的ESR1m阳性患者；在5次检测内的累积发生率为19.6%（95%CI：18.0-21.4）。
在随机化患者（n=315）中，94%的ESR1m阳性患者至少携带4种最常见突变中的一种：D538G（48%）、Y537S（38%）、Y537N（17%）、E380Q（10%）。Y537C、L536H、L536P、L536R、V422del或S463P的检出率均≤5%。18%的患者检出＞1种ESR1m变异（11%为2种；5%为3种；1%为4种；1%为5种）。
研究结论
虽然在SERENA-6试验中首次检测即可较频繁地发现ESR1m，但持续检测能够识别出更多ESR1m阳性患者，这支持了进行持续性检测的必要性。SERENA-6试验的数据表明，无论患者接受AI+CDK4/6i治疗时间多长，所有患者均应接受ESR1m检测；对于初始检测结果为阴性的患者，应继续在常规临床评估的同时进行检测，直至出现ESR1m或疾病进展。
研究者说
François Clément Bidard教授：我是一名乳腺内科医生，在2026年ESMO年会上我介绍了SERENA-6研究筛查阶段的结果。SERENA-6是一项设计创新的临床试验，旨在追踪接受一线芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂治疗的患者中ESR1突变的出现情况，并观察其随时间的变化情况。
此次报告的SERENA-6研究筛查期的结果显示，患者在一线治疗期间的任何时间点进行首次ESR1突变检测时，平均检出率为10%。也就是说，在从未检测过的患者中进行首次检测，ESR1突变的检出率为10%。若继续对患者进行检测，例如连续检测约一年，总累积发生率可升至20%，提示该突变相当常见。
我还报告了这些突变均所在的热点区域。在SERENA-6研究中，大多数进入随机化阶段的患者，其突变位于第5外显子和第8外显子的特定热点位点。这为采用成本更低的检测方法[例如微滴式数字PCR（ddPCR）或其他针对ESR1两个热点区域的检测]提供了可能，此类方法几乎可覆盖全部突变。
此外，我们还报告了随机化患者的中位突变等位基因频率（VAF），该中位VAF率较低。这与“在疾病发生影像学进展前检测出ESR1突变”的理念非常吻合。SERENA-6研究的初衷就是在患者出现症状之前拦截疾病，以避免与疾病进展所导致的临床症状。
基于上述思路，简要结论如下：首先，单次检测的检出率为10%；如果持续检测一年，检出率升为20%；随着时间的推移，最终会有30%～40%的患者产生突变。而且该突变检测起来很方便，只需关注两个热点区域，既可以用NGS（二代测序）进行检测，也可以用ddPCR来完成。
François Clément Bidard
法国居里研究所肿瘤内科教授
法国居里研究所乳腺癌研究联合协调员
法国乳腺癌研究组（UCBG）副主席