在HR+/HER2-转移性乳腺癌的临床实践中，部分患者历经内分泌+CDK4/6抑制剂治疗和化疗后仍面临疾病进展的困境，后续治疗选择亟待突破。随着医学进步，学者发现TROP2跨膜糖蛋白在乳腺癌中表达较高，成为理想的治疗靶点之一。其中，德达博妥单抗（Dato-DXd）作为一种精准靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC），通过创新机制实现高效药物递送，在这类患者中展现出了重要的临床价值；并且基于TROPION-Breast01研究，已在中国获批相应适应证，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心徐菲教授，深入解读Dato-DXd的作用机制、临床研究证据及其为患者带来的实际获益。
编者按：在HR+/HER2-转移性乳腺癌的临床实践中，部分患者历经内分泌+CDK4/6抑制剂治疗和化疗后仍面临疾病进展的困境，后续治疗选择亟待突破。随着医学进步，学者发现TROP2跨膜糖蛋白在乳腺癌中表达较高，成为理想的治疗靶点之一。其中，德达博妥单抗（Dato-DXd）作为一种精准靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC），通过创新机制实现高效药物递送，在这类患者中展现出了重要的临床价值；并且基于TROPION-Breast01研究，已在中国获批相应适应证，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心徐菲教授，深入解读Dato-DXd的作用机制、临床研究证据及其为患者带来的实际获益。
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《肿瘤瞭望》：新型TROP2 ADC被誉为“机制升级的智能导弹”，能否请您举例解析下其具体优化策略，特别是这些设计如何实现其对肿瘤细胞的精准靶向、高效杀伤与应用安全性？
徐菲教授：我们知道，ADC的结构主要由3个关键部分组成，也就是抗体、连接子、载药，此外药物抗体比（DAR）也会影响其疗效和安全性。这几部分其实是相互配合、一起作用的，共同决定了ADC这个“智能导弹”抗击肿瘤的效果和安全性。以Dato-DXd为例，其作为一种新上市的TROP2 ADC，在这几个关键部分都做了优化。具体来说，如果抗体亲和力太高，反而可能更容易结合到正常组织的TROP2靶点上，从而增加不良反应的风险。而Dato-DXd所用的单抗的亲和力相对较低，能更精准地把药物递送到TROP2高表达的肿瘤区域，减少在正常组织中的不必要的结合[1]。
其次，它的载药DXd效力很强，半数抑制浓度（IC50）仅为0.31，远低于同类药物，这意味着抗肿瘤活性更高[2]。同时，DXd的半衰期很短，仅为1.37小时[3]，能快速被代谢，从而降低了全身的毒副作用风险，也提高了治疗的安全性和耐受性。在连接子方面，Dato-DXd采用了高度稳定的GGFG四肽连接子，在肿瘤细胞内被溶酶体蛋白酶特异性切割，能精准释放药物，而在血液循环中非常稳定，不易提前释放，保障了药物的长效性和治疗精准性[2-4]。而其他的连接子，如pH敏感性的CL2A酸可裂连接子，是在溶酶体内或酸性环境中水解后释放，可能会影响其稳定性[5]。此外，Dato-DXd的药物抗体比（DAR）优化为4，在确保疗效的前提下，这个适中的DAR值有助于降低口腔炎、干眼症等不良反应的发生率，从而提升治疗的安全性。
Dato-DXd获批[6]至今，我们在临床研究阶段也累积了丰富经验；但临床上也需要重点关注三类不良反应：眼表毒性（OST）、口腔黏膜炎/口腔炎（OM/S）和间质性肺疾病（ILD）。对于口腔问题，关键在于预防，应指导患者保持口腔卫生，比如使用漱口水和软毛牙刷。对于眼部问题，建议及早使用人工泪液等预防措施，并在出现疑似症状时，及时进行眼科检查。此外，在整个治疗期间，需密切留意是否有肺部症状，并通过高分辨率CT（HRCT）等检查进行评估，以便根据严重程度调整管理方案。
总的来说，Dato-DXd凭借其优化设计，在实现精准治疗的同时，结合这套科学的安全管理策略，为患者带来了疗效与安全性更优的新选择。
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《肿瘤瞭望》：关键III期临床试验TROPION-Breast01（TB01）研究证实，新型TROP2 ADC在内分泌经治且接受过化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，可显著降低疾病进展风险，并基于该积极成果成功获批上市。能否请您为我们深入解读一下该研究的关键数据，它为满足临床需求带来了哪些治疗价值与实践意义？
徐菲教授：TB01研究[7]评估了Dato-DXd在内分泌治疗失败后的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性，其中纳入的CDK4/6抑制剂经治患者超过80%，非常贴合当前临床现状，具有重要的临床价值。研究结果显示，Dato-DXd在疗效上显著优于化疗：中位无进展生存期（PFS）更长，疾病进展或死亡风险降低了37%（HR 0.63，P＜0.0001）；客观缓解率（ORR）也更高[7]。并且研究数据也提示了其总生存（OS）存在获益趋势。在安全性方面，Dato-DXd组整体安全性较化疗组有显著改善。同时，各关键亚组患者均观察到一致的获益趋势，例如Dato-DXd组可为内分泌经治且接受过1线化疗的HR+/HER2-mBC患者带来更高的缓解率，并有效改善生活质量。
△TB01研究整体人群PFS分析
我们知道，以往内分泌治疗失败的患者，后续方案主要依赖化疗，而TB01研究以明确的证据证实了Dato-DXd在疗效与安全性方面均显著优于化疗。基于以上的积极结果，Dato-DXd获得了美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外指南的推荐[8-10]，并成功在我国获批上市，为我国患者提供了新的重要治疗选择。
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《肿瘤瞭望》：临床中，新型TROP2 ADC的获益人群一直是临床医生热议的话题，其中，中国人群与IHC 0人群更是极具临床价值的关注焦点。能否请您介绍一下，新型TROP2 ADC在这两类人群中展现出了哪些独特的疗效特征？这些数据又为临床筛选优势人群、制定个体化治疗方案提供了怎样的指导价值？
徐菲教授：对我们中国临床医生而言，一种新药在中国患者身上的实际表现，是我们关心的焦点。那么2024年ESMO Asia上公布的TB01研究中国队列数据显示[11]，Dato-DXd可为中国患者带来显著获益：中位PFS达到化疗组的近2倍，疾病进展或死亡风险降低46%，ORR也更高，提高了20.7%，同时整体安全性良好。
△TB01研究中国队列PFS分析
特别值得注意的是，在HER2 IHC 0（无膜染色）这一既往缺乏有效治疗和研究的人群中，Dato-DXd同样表现出明确的疗效，其中位PFS数据优于HER2低表达人群，提示HER2 IHC 0患者应用Dato-DXd可能获得更好的获益。
正是基于TB01研究中，Dato-DXd在中国人群以及IHC 0等关键亚组中取得的出色成果，这款药物成功填补了国内经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗空白，为我国临床实践提供了高级别的循证医学证据，有助于改善中国患者的生活质量和生存情况。
更重要的是，Dato-DXd的上市，能够与其他药物协同，共同优化整个治疗体系，有助于我们建立起一个以“聚焦精准靶点，细分治疗人群，拓展多元方案”为核心的乳腺癌治疗新模式。举例来说，对于HR+/HER2低表达的患者，可以优先考虑T-DXd；而对于HER2 IHC 0的患者，则可以优先选择Dato-DXd。相信通过这样更精准、更完整的治疗覆盖，我们将更好地助力实现晚期乳腺癌“慢病化管理”的最终目标。
参考文献
[1].Liu X，Deng J，Yuan Y，et al.Advances in Trop2-targeted therapy:Novel agents and opportunities beyond breast cancer[J].Pharmacology&Therapeutics，2022，239:108296.
[2].Ogitani Y，Aida T，Hagihara K，et al.DS-8201a，a novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor，demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM1[J].Clinical Cancer Research，2016，22(20):5097-5108.
[3].Nagai Y，Oitate M，Shiozawa H，et al.Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)，a HER2-targeting antibody-drug conjugate，in cynomolgus monkeys[J].Xenobiotica，2019，49(9):1086-1096.
[4].Nakada T，Sugihara K，Jikoh T，et al.The latest research and development into the antibody–drug conjugate，[fam-]trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)，for HER2 cancer therapy[J].Chemical and Pharmaceutical Bulletin，2019，67(3):173-185.
[5].Chia C S B.A patent review on FDA‐approved antibody‐drug conjugates，their linkers and drug payloads[J].ChemMedChem，2022，17(11):e202200032.
[6].https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250822150653144.html
[7].Bardia A，Jhaveri K，Im S A，et al.Datopotamab deruxtecan versus chemotherapy in previously treated inoperable/metastatic hormone receptor–positive human epidermal growth factor receptor 2–negative breast cancer:primary results from TROPION-Breast01[J].Journal of Clinical Oncology，2025，43(3):285-296.
[8].NCCN Guidelines Invasive Breast Cancer.2026.v2
[9].Trapani D，Martins-Branco D，Curigliano G，et al.Updated treatment recommendations for systemic treatment:from the ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline[J].Annals of Oncology，2025，36(11):1414-1418.
[10].中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2026.北京：人民卫生出版社.
[11].Wang S，Zhang Q，Jiang Z，et al.38MO Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy(CT)in patients(pts)with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Results from TROPION-Breast01 China cohort[J].Annals of Oncology，2024，35:S1418-S1419.
徐菲教授
中山大学肿瘤防治中心内科
主诊教授，主任医师，硕士导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会（CACA）乳腺肿瘤整合康复专委会委员
广东省临床医学会乳腺癌专委会副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤内科学专委会副主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会常委兼秘书长