抗体药物偶联物（ADC）的快速发展正在重塑HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。2025年ESMO大会上，A166（博度曲妥珠单抗）对比T-DM1的III期研究结果公布，无进展生存期绝对获益超过7个月，风险比达0.39，引发广泛关注。与此同时，该药物独特的眼毒性管理也成为临床实践中的重要课题。本期《肿瘤瞭望》“乳事大咖说”栏目中，北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、遵义医科大学附属医院李涛浪教授及北京协和医院赵潺教授，围绕A166的疗效突破、研究历程、眼毒性机制与管理策略，以及其在HER2阳性乳腺癌治疗格局中的定位展开多学科深度对话，分享前沿进展与实战经验。
编者按：抗体药物偶联物（ADC）的快速发展正在重塑HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。2025年ESMO大会上，A166（博度曲妥珠单抗）对比T-DM1的III期研究结果公布，无进展生存期绝对获益超过7个月，风险比达0.39，引发广泛关注。与此同时，该药物独特的眼毒性管理也成为临床实践中的重要课题。本期《肿瘤瞭望》“乳事大咖说”栏目中，北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、遵义医科大学附属医院李涛浪教授及北京协和医院赵潺教授，围绕A166的疗效突破、研究历程、眼毒性机制与管理策略，以及其在HER2阳性乳腺癌治疗格局中的定位展开多学科深度对话，分享前沿进展与实战经验。
邵彬教授：大家好，这里是肿瘤瞭望《乳事大咖说》专栏。本专栏主要聚焦于临床的热点与痛点，实时更新循证医学证据，同步全球视野，为临床寻找最优的解决路径。本期我们有请到复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、遵义医科大学附属医院李涛浪教授，以及北京协和医院眼科赵潺教授。几位分别是乳腺癌领域及眼科领域的知名专家，我们将共同围绕A166研究进行圆桌访谈。
在2025年的ESMO会议上，博度曲妥珠单抗（A166）对比T-DM1的研究结果得以公布。针对曲妥珠单抗经治的患者群体，A166显示出显著的无进展生存期获益：绝对获益超过7个月，中位无进展生存期从4.4个月延长至11.1个月，疾病进展或死亡风险下降61%。同时，客观缓解率达到67.9%。
该药物的不良反应具有显著特点。眼部毒性发生率较高，主要表现为干眼症、角膜疾病等，但反应级别相对较轻，研究中未出现因眼部不良事件导致停药的情况。基于此，今天我们特别邀请眼科专家赵潺教授参与本次多学科访谈。下面请几位专家分别就这一研究发表见解。首先有请张剑教授，作为研究的主导者，请您分享该研究的疗效数据及不良反应管理经验。
张剑教授：感谢邵彬教授的邀请。在“乳事大咖说”栏目中，常有机会就研究过程中的新体会与新信息进行交流与分享，我也非常荣幸参与其中。
A166是一种靶向HER2、搭载微管抑制剂的抗体药物偶联物。III期临床研究的设计延续了I期研究的关键发现：其一，聚焦于二线及以上人群，该群体在早期研究中显示出突出疗效，因此注册研究纳入此类人群；其二，鉴于I期研究中观察到的眼毒性，相关管理经验被纳入后续研究设计，为III期研究中的不良反应处理提供了储备。
该研究于2025年ESMO大会首次报告，随后不久获得国家药品监督管理局的批准。需要说明的是，在开展III期研究之前，我们曾进行一项单臂研究，该研究符合当时的注册条件。但随着注册要求的调整，需要III期研究进一步验证，尤其是头对头对照T-DM1。因此，我们重新启动了这项纳入360余例患者的III期头对头研究。
研究结果显示，独立评审评估的中位无进展生存期分别为11.1个月（A166组）和4.4个月（T-DM1组），风险比为0.39。在肿瘤治疗领域，风险比低于0.4的研究结果较为罕见。即使在CDK4/6抑制剂的相关研究中，多数风险比也介于0.4至0.6之间，仅T-DXd等少数研究曾观察到类似水平的结果。基于此，我们认为该研究达到了预设目标。
T-DM1对照研究在DB03研究之后较为常见，许多T-DXd类药物的开发均以此为基础，包括笔者参与的DB-1303相关研究。然而，A166是首个搭载微管抑制剂的ADC药物直接头对头对照T-DM1的研究，也是第二个获批上市的HER2靶向ADC药物，具有一定标志性意义。
亚组分析显示，各亚组均有一致的获益趋势。总生存期数据目前仅为期中分析，最终结果有待数据进一步成熟。值得关注的是，A166的客观缓解率达到76.9%，在二线及以上HER2阳性人群中接近80%；即使在二线以上人群中，缓解率仍维持在76%左右，数据可信度较高。
不良反应方面，需重点关注两类事件：眼部事件和间质性肺病。间质性肺病发生率几乎为零，与T-DXd约10%的发生率相比具有显著优势。因此，对于存在间质性肺病风险或基础肺病不适合使用T-DXd的患者，A166可作为重要选择。此外，A166无需预防性止吐处理，而T-DXd通常需要。因此，对于胃肠道耐受性较差的患者，A166亦具有潜在优势。当然，T-DXd经治人群中的后续应用仍需进一步探索。
眼部不良事件是A166需要重点关注的问题。干眼发生率约三分之二，但三至四级严重事件比例不高；角膜上皮损伤亦有一定发生率，三级及以上损伤约占30%。眼毒性管理是I期至III期研究的重点关注内容。
从发生时间来看，中位达峰时间为47天，即约一个半月时可能出现较严重的角膜上皮损伤、干眼或视力模糊等症状，但前期往往存在一级先兆症状。因此，III期研究中采取预防性措施，如使用0.1%玻璃酸钠滴眼液进行预防性滴眼，并在每次随访时评估患者症状，必要时转诊眼科。
值得肯定的是，研究中未观察到角膜穿孔或致盲事件，提示早期干预可有效控制严重事件。与其他毒性需降至一级以下方可重新给药不同，眼科事件的管理标准相对宽松：若恢复至二级，可维持原剂量给药，同时加强干预措施，如增加滴眼频率、使用小牛血清或局部抗生素等。仅当事件达三级及以上时，方需暂停治疗直至恢复至二级以下再重新给药。
通过上述管理策略，眼部事件虽为关注重点，但未成为临床应用的障碍。未来在上市后真实世界实践中，仍需进一步积累经验。总体而言，只有充分认识其疗效并妥善管理其独特的不良反应，才能实现该药物的合理应用。以上是我们在A166研发过程中的一些体会。谢谢！
邵彬教授：感谢张剑教授的精彩分享。张剑教授团队在A166的研发中积累了丰富经验，该药物作为国内首个搭载微管抑制剂的ADC、首个在该类药物中头对头对照T-DM1的研究，取得了令人鼓舞的成果。我们期待后续总生存期数据的进一步成熟。
在不良反应方面，张剑教授特别指出，A166的胃肠道反应较轻，间质性肺病发生率极低，同时对眼部毒性管理进行了详细阐述，为临床用药提供了重要参考。
今天我们也有幸邀请到赵潺教授，请他从眼科专家角度，就ADC药物尤其是微管抑制剂类ADC的眼毒性机制、临床特点及管理策略进行分享。
赵潺教授：感谢邵彬教授的邀请。很荣幸通过此次活动结识国内乳腺肿瘤领域的专家。张剑教授的分享非常全面，尤其是对博度曲妥珠单抗眼部不良反应及处理经验的介绍，使我获益良多。
既往眼科与乳腺肿瘤领域的交集相对有限。虽然部分抗肿瘤药物可引起干眼等眼部反应，但程度较轻。随着ADC药物的快速发展，特别是搭载微管蛋白抑制剂的ADC，其眼表毒性日益受到关注，眼科医生也逐渐开始认识并研究这类毒性。
我们曾参与另一款搭载微管蛋白抑制剂的ADC药物的临床试验，通过这一过程逐步认识此类眼部不良事件。关于其机制，目前尚不完全明确。可能涉及靶点相关与非靶点相关两种途径。眼表组织不一定表达抗肿瘤药物的靶向分子，可能存在多重机制。payload可能通过血液循环到达结膜——眼表组织血供丰富且更新迅速，类似于消化道，因此易出现明显毒性反应。
从临床表现来看，该类毒性具有独特性。最常见的为干眼症和角膜损伤，早期以角膜上皮损伤为主，但容易合并细菌性结膜炎。部分患者可出现结膜溃疡、眼球粘连等表现，类似于Stevens-Johnson综合征。但Stevens-Johnson综合征通常预后较差，易导致严重视力损伤；而ADC相关眼表毒性虽表现相似，但预后相对较好，提示两者存在本质差异。因此，ADC相关眼表毒性可视为一种全新的疾病类型。
关于预防与管理，张剑教授已做详细介绍。我们的经验表明，早期干预至关重要：人工泪液（以无防腐剂为佳）可早期使用；糖皮质激素类药物亦有一定预防作用。该类毒性可逆性较好，二级事件经干预或剂量调整后，多数患者可良好耐受。
需要指出的是，临床试验环境与真实世界存在差异。临床试验中有研究协调员密切随访，患者管理较为规范。真实世界中，受医疗资源、眼科医生认知水平等因素影响，可能延误干预。因此，提高眼科医生对该类疾病的认识，加强肿瘤科与眼科的协作，对于保障患者用药安全具有重要意义。
再次感谢邀请，通过本次讨论获益良多。
邵彬教授：感谢赵潺教授从眼科专业角度进行的分析。针对A166的眼部毒性，如干眼症、角膜上皮病变等，赵教授指出其严重程度相对较低且具有可逆性。张剑教授也提到，人工泪液、糖皮质激素等干预措施可有效控制症状。因此，多数患者可避免严重眼部并发症。
赵教授特别提醒，真实世界中需加强关注。脱离临床试验的严格随访体系后，对于可能出现症状的患者，尤其是用药后一个半月左右的关键时期，应及时启动规范化管理，必要时转诊眼科。这也是我想强调的一点。再次感谢赵教授的参与，期待未来更多眼科专家参与到肿瘤治疗的多学科协作中。
关于A166的疗效与不良反应，各位专家已进行了充分分析。下面有请李涛浪教授，就A166在HER2阳性乳腺癌治疗中的定位及未来展望分享见解。
李涛浪教授：感谢邵彬教授的邀请。非常荣幸参与本期“乳事大咖说”节目。刚才聆听了张剑教授对A166临床研究的详细介绍，包括研发历程、疗效数据及不良反应解读，以及赵潺教授的分析，获益良多。
HER2阳性乳腺癌在乳腺癌中占比较高，具有侵袭性强、复发风险高、预后较差的特点。尽管大分子单抗的应用显著改善了患者生存并降低了复发风险，但近年来，HER2靶向ADC已成为改善这部分患者生存的重要武器。目前临床可及的HER2靶向ADC主要包括T-DM1和T-DXd。然而，这两款药物并未完全解决晚期后线HER2阳性乳腺癌的治疗难题。
T-DM1的疗效改善相对有限，DB03研究已显示T-DXd在无病生存期和总生存期方面的优势。在此背景下，由张剑教授团队牵头的A166研究显示出中位无进展生存期超过11个月、客观缓解率接近80%的优异数据。相较之下，T-DM1在未来治疗格局中可能面临挑战。此外，T-DM1在临床应用中的血小板减少等不良反应亦值得关注。T-DXd虽疗效突出，但间质性肺炎等安全性问题也限制了其部分人群的应用。
值得强调的是，A166研究中超过一半的患者曾接受过TKI治疗。TKI类药物在我国临床实践中占据重要地位，受医保政策及ADC可及性等因素影响，奈拉替尼、吡咯替尼等TKI在一线或二线治疗中应用广泛。TKI经治患者往往面临疗效受限、耐药风险高、后续选择有限等挑战。A166研究入组人群高度契合我国临床实际，具有重要指导价值。结果显示，TKI经治后使用A166仍能显著降低疾病进展和死亡风险，提示其可有效克服TKI耐药。
综合来看，A166的临床价值体现在以下方面：其一，填补了国产ADC在该领域的空白，与T-DM1相比在疗效和安全性方面具有一定优势；其二，为TKI经治患者提供了有效的后线治疗选择；其三，与T-DXd形成互补，丰富了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。
从临床应用角度，T-DXd当前可及性已显著改善，但对于存在肺部基础疾病的患者需谨慎选择。耐药后的治疗策略亦是临床关注重点。从作用机制看，A166搭载微管抑制剂，而T-DXd搭载拓扑异构酶抑制剂，两者机制互补，为T-DXd治疗失败后的序贯治疗提供了理论依据。类似CDK4/6抑制剂的跨线治疗，不同ADC之间可能存在序贯应用价值，但有待进一步数据验证。
当然，A166研究仍存在有待回答的问题。总生存期数据目前成熟度不足20%，需持续随访。此外，A166与T-DXd尚未开展头对头比较，期待未来有相关研究提供更充分的证据。
总体而言，A166疗效确切，安全性可控，且具有国产药物可及性优势，有望成为T-DM1的理想替代方案，并与T-DXd形成互补，丰富临床选择。尤其在我国TKI广泛应用背景下，A166为TKI经治耐药患者提供了重要的后线治疗手段，有望进一步延长患者生存。我们期待总生存期数据的成熟，为临床决策提供更坚实的依据。以上是我的学习体会，谢谢邵教授！
邵彬教授：感谢李涛浪教授的分享。我完全赞同李教授的观点。第一，A166作为靶向HER2的ADC药物，为抗HER2治疗增添了新的选择。第二，该研究人群高度贴合我国临床实际，在TKI治疗失败的患者中显示出良好疗效。第三，作为搭载微管抑制剂的ADC，A166与搭载拓扑异构酶抑制剂的T-DXd机制互补，为序贯或交叉使用提供了新的可能性。无论从疗效还是不良反应管理角度，A166都为临床提供了坚实的数据基础。
再次感谢张剑教授、李涛浪教授、赵潺教授的精彩分享。各位专家的深入讨论为我们呈现了多学科融合的学术价值。希望这些内容能为更多医疗工作者和患者提供参考。本次访谈到此结束，谢谢！
邵彬教授
北京肿瘤医院乳腺肿瘤内科
主任医师，副教授
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
北京健康促进会乳腺癌专家委员会秘书长兼副主任委员
北京整合医学学会个案管理工作委员会副主委
北京乳腺病防治内科专委会副主委
中国健康管理协会乳腺健康管理分会副主委
中国医师协会科普分会乳腺学组副组长
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专业委员会委员
中国医促会乳腺疾病分委会常委
中国健康促进会乳腺癌专家委员会常委
中华医学会乳腺肿瘤青年学组委员
承担多项临床研究及基础研究工作，973课题第一参与人，国自然青年项目1项，面上项目1项，北京市科技新星项目1项。BMC Medicine 1篇，Small Methods 1篇。
张剑教授
复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师
一期临床试验病房执行主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任
复旦大学教授、博导/博后导
上海市领军人才（东方英才领军计划）
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会类器官专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会常委
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
2025年复旦大学医学院十佳医务工作者
2023十大医学先锋专家
2023“人民好医生”杰出贡献奖
2025青囊-黛青卓越奖
《Diseases＆Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文100余篇（Lancet Oncol、J Clin Oncol、Ann Oncol x2、JAMA Oncol、Nat Commun x2、Cell Rep Med、Clin Cancer Res x2、J Hematol Oncol、STTT x2、ACS Nano等）
赵潺教授
北京协和医院眼科主任医师、教授、博士生导师
卫生健康青年创新中心办公室主任
中华医学会眼科学分会青年学组副组长
北京市医师协会眼科青年医师分会主任委员
北京转化医学会青年医师委员会副主任委员
主持国自然面上、北自然面上等课题7项
主导研发多个创新医疗器械，获多项国家发明专利及美国等国际专利授权。以第一和通讯作者在Advanced Science、Prog Retin Eye Res、CHEM ENG J、AM J OPHTHALMOL、Ocular Surface等杂志发表高质量SCI论文30余篇。
李涛浪教授
遵义医科大学附属医院乳腺甲状腺疾病中心主任
主任医师、医学博士、博士生导师
贵州省高层次创新型“百”层次人才
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科专家工作组委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员
长江学术带乳腺联盟常务委员
中国抗癌协会国际医疗交流分会常委
贵州省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
贵州省医学会外科学分会乳腺学组副组长
贵州省抗癌协会肿瘤外科专业委员会副主任委员
主持国家自然科学基金2项，省基金1项，第一或通讯作者发表SCI论文30多篇，获得2015年度国家留学基金委优秀留学生奖，2018年度贵州省医学科技一等奖。2022年豪韵达人秀全国甲状腺手术比赛腔镜组三等奖。《中华肿瘤杂志》通讯编委。
乳腺肿瘤MDT团队负责人、擅长乳腺癌根治、保乳及重建手术、良性乳腺肿瘤微创术及腔镜下乳腺手术，甲状腺癌根治术、甲状腺旁腺手术、二次及晚期甲状腺癌多学科联合手术、经口腔前庭入路及全乳晕入路腔镜甲状腺手术、达芬奇机器人手术、良性甲状腺结节消融术，乳腺癌及甲状腺癌的综合治疗、遗传咨询及全程管理。