乳腺癌是全球发病率较高的恶性肿瘤之一，其中人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌约占全部病例的15%–20%，而其中近一半同时表达激素受体（HR），即雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR），形成HR+/HER2+这一特殊亚型[1]。该亚型并非简单的生物学叠加，而是由ER信号通路与HER2信号通路共同调控，表现出明显的分子异质性及复杂的生物学行为。
乳腺癌是全球发病率较高的恶性肿瘤之一，其中人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌约占全部病例的15%–20%，而其中近一半同时表达激素受体（HR），即雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR），形成HR+/HER2+这一特殊亚型[1]。该亚型并非简单的生物学叠加，而是由ER信号通路与HER2信号通路共同调控，表现出明显的分子异质性及复杂的生物学行为。
既往研究表明，HR+/HER2+乳腺癌在临床上往往表现为对内分泌治疗及抗HER2治疗的双重敏感性下降，并伴随更复杂的耐药机制，其核心病理基础在于ER与HER2信号通路之间的动态交互及反馈调控[1]。因此，从分子机制层面解析HR+/HER2+乳腺癌的生物学特征，对于理解其疾病本质及优化治疗策略具有重要意义。
HR+/HER2+乳腺癌的分子异质性与生物学特征
HR+/HER2+乳腺癌具有显著的分子异质性，其在内在分型上并非单一类型。基于基因表达谱分析，该亚型约70%属于luminal A或luminal B型，表现为较强的雌激素依赖性、较低的HER2/EGFR通路激活水平以及较高的PIK3CA突变率；而约30%则属于HER2-enriched型，具有更高的HER2信号通路活性、更强的增殖能力以及更活跃的免疫微环境[2]。
这种分子层面的差异直接导致其临床行为及治疗反应的差异性。例如，luminal样亚型通常对抗HER2治疗反应较低但预后相对较好，而HER2-enriched亚型则表现为更高的增殖活性及更强的治疗敏感性[2]。此外，与HR−/HER2+肿瘤相比，HR+/HER2+肿瘤在驱动基因层面亦存在差异，如TP53突变率较低、ERBB2扩增程度较低而CCND1扩增更常见，这进一步提示其生物学基础具有独特性[3]。
在临床层面，这种异质性表现为：HR+/HER2+患者在早期复发风险较低，但具有持续的长期复发风险；同时其对新辅助抗HER2联合治疗的病理完全缓解率（pCR）低于HR−/HER2+患者[1]。此外，HER2过表达还可显著降低内分泌治疗的疗效，相关研究显示HER2阳性患者对内分泌治疗的响应率明显下降，并伴随疾病进展时间缩短及生存期下降[1]。
ER与HER2信号通路的交互作用及其机制基础
HR+/HER2+乳腺癌最核心的机制特征在于ER与HER2信号通路之间的双向调控关系。ER通路通过配体依赖性方式激活转录程序，调控细胞增殖与分化；而HER2作为受体酪氨酸激酶，可通过PI3K/AKT/mTOR及MAPK等下游信号通路促进细胞生长与存活。
在该亚型中，两条通路并非独立运行，而是通过多层次的分子机制相互影响。首先，HER2信号通路的激活可通过MAPK及PI3K/AKT通路抑制ER表达或改变其转录活性，从而削弱内分泌治疗的效果；与此同时，ER信号亦可通过调控下游基因表达，影响HER2通路的依赖性[1]。
更重要的是，这种交互具有动态适应性。例如，在抗HER2治疗过程中，肿瘤细胞可通过上调ER或其下游靶基因表达作为“替代生存通路”，从而降低对HER2阻断的敏感性；反之，在内分泌治疗压力下，HER2通路亦可被激活，形成新的耐药状态[4]。这种双向反馈机制构成了HR+/HER2+乳腺癌治疗抵抗的重要分子基础。
因此，HR+/HER2+乳腺癌的本质可视为一种信号通路网络失衡状态，其核心在于ER与HER2通路之间的动态竞争与协同。
图1. ER与HER2信号通路的交互作用及内分泌治疗与靶向药物的药理机制
然而，尽管ER与HER2通路交互可介导治疗抵抗，但在新一代靶向策略中，该类分子补偿效应可能被部分克服。例如在DESTINY-Breast03（DB03）研究中，HR阳性亚组仍观察到疗效获益。在HR+患者中，T-DXd组患者的疾病进展或死亡风险较TDM-1组显著降低了68%（HR=0.32；95% CI：0.22-0.46）;而在HR-患者中，T-DXd组患者的疾病进展或死亡风险较TDM-1组显著降低了70%（HR=0.30；95% CI：0.20-0.44）[5]。
图2. DB03研究亚组分析结果
尽管ER与HER2存在复杂交互及耐药机制，但针对HER2通路的高效抑制仍可在一定程度上克服这种信号补偿效应。因此，HR+/HER2+乳腺癌的耐药本质并非单一通路失效，而是多通路网络动态重构的结果，其临床表现取决于不同信号通路之间的主导关系及其随治疗变化的动态调整。
小结
HR+/HER2+转移性乳腺癌是一类具有高度分子异质性和复杂信号通路交互的特殊亚型，其核心生物学特征在于ER与HER2通路之间的双向调控及动态平衡。该交互不仅决定肿瘤的发生发展，也深刻影响其治疗反应及耐药机制。
从机制层面看，ER与HER2通路通过PI3K/AKT/mTOR、MAPK及细胞周期调控网络形成复杂的信号整合系统，使肿瘤能够在不同治疗压力下实现适应性生长。未来研究需进一步解析不同分子亚型中通路主导性的差异，并结合生物标志物实现更精准的分层管理。
▌参考文献：
[1] Ran R, Ma Y, Wang H, et al. Treatment strategies for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-positive (HR+/HER2+) metastatic breast cancer: A review. Front Oncol. 2022 Dec 23;12:975463.
[2] Brandão M, Caparica R, Malorni L, et al. What Is the Real Impact of Estrogen Receptor Status on the Prognosis and Treatment of HER2-Positive Early Breast Cancer? Clin Cancer Res. 2020 Jun 15;26(12):2783-2788.
[3] Zhao S, Liu XY, Jin X, et al. Molecular portraits and trastuzumab responsiveness of estrogen receptor-positive, progesterone receptor-positive, and HER2-positive breast cancer. Theranostics. 2019 Jul 9;9(17):4935-4945.
[4] Giuliano M, Trivedi MV, Schiff R. Bidirectional Crosstalk between the Estrogen Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Signaling Pathways in Breast Cancer: Molecular Basis and Clinical Implications. Breast Care (Basel). 2013 Aug;8(4):256-62.
[5] Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154.