恶性肿瘤精准治疗虽已取得长足进步，但晚期、转移性或耐药人群仍面临显著治疗瓶颈。放射性配体疗法（RLT）凭借靶向递送核素、实现诊疗一体化的独特优势，正成为实体瘤领域的新兴方向。继177Lu-PSMA-617在前列腺癌和177Lu-dotatate在神经内分泌肿瘤中取得突破后，RLT向肺癌等更广泛实体瘤的拓展成为当前研究热点。
编者按：恶性肿瘤精准治疗虽已取得长足进步，但晚期、转移性或耐药人群仍面临显著治疗瓶颈。放射性配体疗法（RLT）凭借靶向递送核素、实现诊疗一体化的独特优势，正成为实体瘤领域的新兴方向。继177Lu-PSMA-617在前列腺癌和177Lu-dotatate在神经内分泌肿瘤中取得突破后，RLT向肺癌等更广泛实体瘤的拓展成为当前研究热点。
在第16届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2026年度会议上，中山大学附属第一医院唐可京教授就《放射性配体疗法（核药）在肺癌及其他实体瘤的实践探索》作主题报告，系统梳理了RLT的作用机制、分类特征及关键临床证据，重点介绍了肺癌领域靶向SSTR和FAP的早期研究进展，并分析了联合治疗、新型核素等的发展趋势及现存挑战。
放射性配体疗法的定义、分类与作用原理
放射性配体疗法（Radioligand therapy, RLT）是使用放射性靶向药物治疗癌症的一种新方法，在国内通常将能够实现RLT的药物称为放射性核素偶联药物（Radionuclide drug conjugates, RDC），其分子结构由介导靶向定位作用的配体 (如抗体或小分子)、连接臂、螯合物和放射性核素四部分构成。药物经静脉注射后，通过血液循环到达肿瘤处，配体精准识别肿瘤细胞膜表面上的受体，使放射性配体药物分子在肿瘤局部富集，并释放β或α射线诱导DNA链断裂，从而导致肿瘤细胞凋亡或死亡[1-2]。
根据靶向配体的不同类型，RDC可主要分为以下三类[3]：
- 抗体偶联核素药物（ARC）：配体为大分子单克隆抗体，分子量最大，约为150 kDa，具有靶向特异性强、血清半衰期较长的特点；
- 多肽偶联核素药物（PRC）：配体为多肽，分子量适中，约1~5 kDa，具有良好的组织穿透能力和较快的血液清除速率，是目前RLT中应用较为广泛的类型，如177Lu-dotatate；
- 小分子偶联核素药物（SMRC）：配体为小分子化合物，分子量通常小于1 kDa，具有优异的肿瘤穿透性和快速的药代动力学特征。
RLT的核心优势在于其将诊断与治疗功能整合于同一平台，即“诊疗一体化”。通过使用同一种配体分别偶联诊断性核素（如68Ga）与治疗性核素（如177Lu），可先在诊断显像阶段评估靶点表达水平及药物分布情况，筛选出可能从治疗中获益的患者，随后实施个体化的放射性配体治疗，从而实现精准筛选与精准治疗的闭环管理。这一策略有效避免了“一刀切”式治疗的弊端，提高了治疗获益-风险比。此外，RLT的作用不依赖于特定信号通路的持续激活，理论上对靶向治疗和免疫治疗耐药后的肿瘤仍可能保持活性，且其不良反应谱与传统化疗及靶向治疗不同，为联合治疗策略提供了空间[4-6]。
RLT在前列腺癌及神经内分泌肿瘤中的关键研究证据
177Lu-PSMA-617：mCRPC治疗的标准确立
RLT在实体瘤领域最具标志性的突破来自于前列腺癌。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌细胞膜上高表达，是理想的靶向分子。
关键的VISION研究是一项国际多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，评估177Lu-PSMA-617联合标准治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效与安全性。研究结果显示，与单独标准治疗相比，177Lu-PSMA-617显著延长了患者的总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS），且安全性可控[7]。基于此项研究，177Lu-PSMA-617被美国国立综合癌症网络（NCCN）前列腺癌指南及中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南推荐为mCRPC的标准治疗方式之一。
后续的PSMAfore研究进一步扩展了177Lu-PSMA-617的应用场景，探索其在既往接受过一种雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗后进展、但未接受过化疗的mCRPC患者中的价值，同样获得了阳性结果。结果表明，177Lu-PSMA-617组的中位rPFS较更换ARPI组显著延长（11.60个月 vs. 5.59个月，HR=0.49），为ARPI治疗后进展且希望延迟化疗的mCRPC患者提供了新的治疗选择[8]。目前，177Lu-PSMA-617在前列腺癌中的研究布局已从mCRPC向转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）及转移性激素初治前列腺癌（mHNPC）延伸，多项Ⅲ期临床试验正在进行中，有望进一步扩大其适应证[9-10]。
177Lu-dotatate在GEP-NETs中的突破
在神经内分泌肿瘤领域，RLT同样取得了重要进展。177Lu-dotatate（Lutathera）是一种将β放射性核素177Lu与生长抑素类似物（奥曲肽）通过DOTA螯合剂偶联的PRC药物。其可特异性结合神经内分泌肿瘤细胞表面高表达的生长抑素受体（SSTR），特别是SSTR2亚型，实现靶向内照射治疗。基于其关键III期NETTER-1研究（177Lu-dotatate联合奥曲肽对比高剂量奥曲肽单药治疗SSTR阳性中肠NETs）显示的显著生存获益，该药于2018年获得美国FDA批准，用于经治的SSTR阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。NETTER-2研究是一项针对新诊断的G2或G3级晚期GEP-NETs患者的随机对照研究，评估177Lu-dotatate联合奥曲肽对比高剂量奥曲肽单药的疗效。结果表明，联合治疗组的中位PFS显著延长，这一结果进一步巩固了177Lu-dotatate在SSTR阳性GEP-NETs中的治疗地位，并推动其向更前线治疗的应用[11]。由于肺神经内分泌肿瘤（LNETs）同样高表达SSTR，故这部分成功经验自然地为RLT在肺癌中的探索提供了重要的理论基础和循证参考。
RLT在肺癌领域的研究探索
肺癌RLT的研究治疗格局与靶点分布
肺癌领域的RLT研究目前主要集中在两个方向：一是针对LNETs的SSTR靶向治疗，二是针对非小细胞肺癌（NSCLC）及其他组织学类型的成纤维细胞激活蛋白（FAP）靶向治疗及其他新型靶点。
根据一项于2026年1月进行系统检索的综述，全球肺癌领域已筛选出66种RDC，其中30项已进入早期临床试验阶段（I期至I/II期）。核素选择呈现明显的演变趋势：早期以131I和90Y标记的抗体药物为主，近年来则显著转向以177Lu标记的SSTR靶向肽类，同时225Ac等α核素的应用也在增长；治疗策略从单药向联合免疫检查点抑制剂（ICI）或化疗转变；靶点从SSTR向FAP、EGFR、DLL3等多元化扩展。
已完成的临床试验中，靶点主要集中在SSTR2，同时涉及CEA、FAP、TAG-72及整合素（integrin）等，药物类型涵盖多肽、单克隆抗体及双特异性抗体。正在进行的临床试验则进一步将靶点拓展至DLL3、EGFR/c-MET、CXCR4等，而225Ac等α核素的加入，标志着肺癌RLT的药物形式和靶点选择正日趋多元化[5,12-13]。
SSTR靶向RLT在肺神经内分泌肿瘤及小细胞肺癌中的探索
肺神经内分泌肿瘤是肺癌中相对少见但具有明确SSTR表达特征的一类肿瘤，因此成为RLT在肺癌中最早探索的方向之一。一项I期研究评估了177Lu-DOTATATE联合纳武利尤单抗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和肺不典型类癌等LNETs患者中的安全性和初步疗效，结果显示客观缓解率（ORR）为14.3%，疾病控制率（DCR）达到42.9%，提示联合免疫治疗可能具有一定的协同效应，值得进一步探索[14]。
在小细胞肺癌（SCLC）方面，SCLC虽然神经内分泌分化明显，但SSTR表达水平和异质性较LNETs更为复杂。目前有一项Ib/II期研究正在评估177Lu-DOTATATE联合标准治疗（包括化疗联合ICI）一线用于ES-SCLC患者的疗效与安全性。该研究已公布的Ib期结果显示，联合治疗方案在三个Lutathera剂量水平 (3.7GBq、5.55GBq、7.4GBq) 中未观察到剂量限制性毒性，确定了II期推荐剂量为7.4GBq，且安全性特征与预期毒性一致[15]。虽然该研究尚处于早期阶段，但其探索方向，即将RLT整合至SCLC一线标准治疗框架中具有重要的临床意义，因为ES-SCLC患者目前的一线标准治疗（化疗联合ICI）后仍面临较高的疾病进展风险，RLT的加入可能提供新的增效途径。
此外，LuSato-1研究是一项多中心、开放标签的Ⅰ期临床试验，评估177Lu-SSO110联合68Ga-SSO120伴随显像在接受一线ICI维持治疗的ES-SCLC患者中的应用价值。研究结果显示，从开始维持治疗算起，中位PFS为3.7个月，中位总生存期（OS）为8.0个月[16]。研究表明，在ICI维持治疗基础上加用靶向SSTR2的放射性配体药物治疗展现出具有临床意义的抗肿瘤活性。该结果支持进一步探索靶向SSTR2的放射性配体药物联合ICI在ES-SCLC中的应用。
FAP靶向RLT在NSCLC中的研究
FAP是近年来RLT领域备受关注的新兴靶点之一。FAP在NSCLC的肿瘤微环境中高表达，尤其是在化疗耐药或免疫治疗耐药后的患者中，FAP表达水平可能进一步上调，为RLT提供了潜在的治疗窗口。一项II期研究（NCT07500285）计划评估90Y-FAPI放射性配体治疗在对标准治疗耐药后的转移性NSCLC患者中的疗效，预计研究起止时间为2026年4月至2027年11月。90Y作为发射β射线的核素，具有较高的能量和较深的组织穿透力，理论上对体积较大的肿瘤病灶具有更好的杀伤效应[17]。该研究若获得阳性结果，将为FAPI-RLT在NSCLC中的后续应用提供关键的II期循证依据，并推动其向更大规模的验证性研究迈进。
总体而言，目前肺癌领域中已完成或正在进行的RLT临床试验仍以早期阶段为主，多为单臂、回顾性或小样本研究，样本量相对有限，研究终点多为安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性。尽管尚未有大型III期随机对照试验公布阳性结果，但现有的早期研究数据已初步展示了RLT在肺癌中的可行性和安全性，尤其是在联合免疫治疗或化疗方面显示出值得进一步探索的协同效应。未来，随着更多新型靶点的发现、放射性核素技术的进步以及联合治疗策略的优化，RLT有望在肺癌治疗格局中占据一席之地。
RLT的发展趋势与前沿方向
第一，靶点与肿瘤类型的持续拓展。传统的RLT靶点主要集中在PSMA和SSTR，而目前临床前及早期临床研究已将视野扩展至FAP、GRPR、CAIX、MC1R等新型靶点，覆盖的肿瘤类型也从前列腺癌和神经内分泌肿瘤延伸至肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤等多种实体瘤。这一趋势显著拓宽了RLT的潜在受益人群[5、18]。
第二，放射性核素与靶向部分的创新。除了经典的β核素177Lu和90Y外，α核素如225Ac、211At因其更高的线性能量传递和更短的射程，在理论上具有更强的肿瘤杀伤效率和更低的骨髓毒性，正成为下一代RLT的研究热点。同时，配体分子从单抗、多肽向小分子、纳米抗体等新型支架发展，以优化药代动力学和肿瘤穿透性[5、18]。
第三，靶向连接技术与递送系统的优化。预靶向技术（先给靶向载体、后给核素）可减少正常组织辐射暴露，代表药物177Lu-DOTA-GD2-SADA已在SCLC等实体瘤中开展Ⅰ期试验。双靶点策略通过双特异性抗体同时识别两种抗原，代表药物225Ac-FPI-2068（EGFR/c-MET）已在NSCLC中开展I期试验。此外，纳米颗粒可封装核素并实现放疗增敏与成像引导，亲和体具有高特异性、快速清除优势，新型螯合剂（HEHA、DFO等）及药代动力学修饰连接器（PKM linkers）也在持续优化中[12]。
第四，联合治疗与克服耐药策略。免疫联合方面，RLT可通过诱导DNA损伤和免疫原性细胞死亡（ICD），促进T细胞活化，为联合ICI提供了理论基础。此外，临床前研究显示，FAP靶向RDC还可重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗疗效[12-13]。化疗协同方面，化疗药物可增强放疗敏感性，而靶向放射性核素治疗（Targeted Radionuclide Therapy，TRT）则可清除对化疗耐药的肿瘤细胞亚群。外照射协同方面，纳米颗粒（如177Lu-HApZr-CTX）在X射线下升高活性氧水平增强疗效。克服耐药方面，新一代SSTR拮抗剂相比激动剂具有更高的肿瘤摄取和滞留优势；α核素因其不依赖氧的细胞杀伤机制，对乏氧细胞同样能保持毒性，有望克服传统β核素治疗的放疗抵抗[12-13]。
RLT的现存挑战与未来展望
尽管RLT在部分实体瘤中已取得令人鼓舞的成果，但其广泛临床应用仍面临多重挑战。安全性方面，肾毒性、血液毒性、放射性毒性及脱金属（螯合剂稳定性不足）等问题仍亟需解决；此外，177Lu等核素的核素产能、质量控制及跨区域配送仍限制其可及性；不同核素的半衰期对生产与运输提出不同要求；疗效预测生物标志物的缺乏也使患者筛选缺乏统一标准[18]。
针对上述挑战，研究者正从联合治疗策略与前沿技术两个层面协同推进：
- 联合治疗方面，探索RLT与化疗、免疫治疗、靶向治疗、蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）等的联合方案，以及核素组合、同步或序贯给药等模式，旨在通过多机制协同以增强疗效并延缓耐药。
- 前沿技术方面，α核素（如225Ac）可直接造成DNA损伤并对乏氧区保持活性，有望突破β核素的耐药局限；同种元素的诊疗配对（如152Tb/161Tb）依赖相同元素的近似化学性质实现成像与治疗的无缝衔接；脂质纳米颗粒、DARPin、双环肽及亲和体等新型载体正逐步替代传统单抗与多肽，以优化肿瘤穿透性和药代动力学；新一代螯合剂（如H4crown、H2bispox2等）持续涌现，旨在提升核素结合稳定性。此外，加速器生产、定点发生器及全球监管协调的推进，有望逐步改善核素的供应和临床可及性。
展望未来，RLT有望通过靶点发现、核素创新、递送优化及联合策略的多维度突破，成为实体瘤精准治疗的重要组成。对于肺癌而言，随着SSTR和FAP等靶点研究的深入，以及α核素与联合方案的推进，RLT或将在小细胞肺癌、肺神经内分泌肿瘤及间质丰富型非小细胞肺癌等特定亚型中率先实现临床转化。但需强调的是，从早期探索到确立标准治疗地位，仍需开展设计严谨、样本充足的随机对照研究，并建立完善的生物标志物指导体系，以实现从“核素治疗”到“精准核素治疗”的跨越。
专家简介
唐可京 教授
中山大学附属第一医院
呼吸与危重症医学科副主任、药学部主任/党总支部书记、感染性疾病科主任
医学博士，教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
中山一院肺癌MDT首席专家，Ⅲ期肺癌多学科联合规范化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心负责人
广东省药事管理质量控制中心 主任
国家癌症中心肿瘤MDT规范化管理专家委员会 委员
国家癌症中心肿瘤药学质控专家委员会 委员
中国医师协会呼吸医师分会 肺癌工作委员会委员
中国肺癌防治联盟 免疫治疗委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委会 常务委员
广东省医学会呼吸病学分会 副主任委员
广东省医学会临床药学分会 副主任委员
广东省医学会肺部肿瘤学分会 常务委员
广东省抗癌协会肺癌专委会 常委委员
广东省临床试验协会（GACT / CTONG） 理事
广东省医师协会临床试验专业委员会 副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会 副主任委员
广东省医疗行业协会肺部肿瘤管理分会 副主任委员，等
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