非小细胞肺癌（NSCLC）有一定比例的HER2变异（包括扩增、突变和过表达），其预后较差，传统一线化疗免疫治疗效果有限。近年来，德曲妥珠单抗（T-DXd）等新型HER2抗体偶联药物（ADC）从后线向一线拓展，打开了NSCLC全新的精准治疗范式。2026年WCLC大会上报道的真实世界研究（RWS）从后线到一线，与近期报道的DESTINY-Lung系列随机对照试验（RCT）互相呼应，验证了T-DXd的积极治疗获益。《肿瘤瞭望》特邀南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授介绍与解读相关研究如下。
编者按：非小细胞肺癌（NSCLC）有一定比例的HER2变异（包括扩增、突变和过表达），其预后较差，传统一线化疗免疫治疗效果有限。近年来，德曲妥珠单抗（T-DXd）等新型HER2抗体偶联药物（ADC）从后线向一线拓展，打开了NSCLC全新的精准治疗范式。2026年WCLC大会上报道的真实世界研究（RWS）从后线到一线，与近期报道的DESTINY-Lung系列随机对照试验（RCT）互相呼应，验证了T-DXd的积极治疗获益。《肿瘤瞭望》特邀南京大学医学院附属鼓楼医院王立峰教授介绍与解读相关研究如下。
01
T-DXd vs. 常规一线治疗HER2变异晚期NSCLC：基于HER2/EGFR共变异状态的真实世界结局（摘要号：EP10.03）
壁报内容
HER2变异NSCLC的靶向治疗探索已持续多年，但一线治疗长期缺乏突破，尤其是在HER2-EGFR共变异这一特殊人群中，临床证据极为匮乏。近年来报道的DESTINY-Lung02、05研究取得突破性进展，推动T-DXd在国内外获批用于HER2变异NSCLC晚期后线治疗。本届WCLC大会上，该新型ADC一线应用的相关数据也进行了相关报道。在RCT报道前，此类真实世界的一线治疗经验分析具有积极的指示作用。
本次WCLC大会报道一项中国的多中心真实世界研究，纳入来自6个医疗中心的69例接受一线全身性治疗的HER2变异（HER2突变和HER2扩增）晚期NSCLC患者，评估了基于化疗的联合方案、泛HER TKI（pan-HER TKI）和T-DXd的疗效差异。主要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解（ORR）率、疾病控制率（DCR）、1年和2年总生存（OS）率及安全性。
研究结果显示，在仅存在HER2变异的45例患者中，T-DXd一线治疗的ORR和DCR分别高达87.5%和100%，中位PFS显著优于基于化疗的方案（15.7 vs. 7.6个月，P=0.039）或泛HER TKI单药（15.7 vs. 4.4个月，P＜0.001）。
在HER2-EGFR共变异的24例患者中，一线EGFR-TKI联合化疗的中位PFS优于EGFR-TKI单药（13.6 vs. 9.7个月，P=0.693）。值得注意的是，TP53突变被证实为该组患者靶向治疗疗效较差的预测性生物标志物（P=0.003；HR 0.013）。此外，一线ADC治疗未观察到≥3级治疗相关不良事件（TRAE），安全性良好。
研究结论：T-DXd一线治疗显著改善了HER2变异NSCLC患者的生存结局。EGFR-TKI联合化疗在HER2-EGFR共变异患者中显示出潜在获益，但T-DXd在该亚组中的疗效仍需未来研究进一步验证。
02
奥希替尼耐药后获得性HER2变异中T-DXd疗效的多中心真实世界数据分析（摘要号：EP10.04）
壁报内容
对于EGFR-TKI耐药患者，目前总体原则是遵循“有靶打靶”，HER2变异是此类耐药的潜在机制之一。目前，T-DXd已经成为HER2变异NSCLC后线治疗的重要选择。那么，对于EGFR-TKI耐药后获得性HER2变异（即EGFR-HER2共变异）的患者，T-DXd能够展现怎样的疗效和安全性特征？
我国学者报道的另一项多中心真实世界研究中，纳入来自5个中心的17例奥希替尼耐药后携带获得性EGFR-HER2共变异的不可切除NSCLC患者。主要终点包括至治疗失败时间（TTF）、OS、ORR、DCR、2年OS率及安全性。
纳入分析的17例患者中，9例在耐药后接受了HER2靶向治疗作为后续治疗，8例未接受靶向治疗。接受HER2靶向治疗的患者中位TTF（9.4 vs. 4.2个月，P=0.073）和中位OS（31.2 vs. 15.5个月，P=0.532）在数值上均优于对照组。
在9例接受HER2靶向治疗的患者中，5例接受T-DXd联合奥希替尼，2例接受T-DXd单药，2例接受达可替尼联合奥希替尼。T-DXd治疗组的ORR和DCR分别为14.3%和100%，数值上均高于非T-DXd治疗组（ORR：0%；DCR：50.0%）。T-DXd治疗组中位TTF长达9.4个月，显著优于非HER2靶向治疗的患者（P=0.015）。ADC治疗组的24个月OS率在数值上同样更高（85.7% vs. 66.7%）。安全性方面，仅观察到1例（20.0%）3级TRAE。
研究结论： 基于T-DXd的治疗策略可能是克服奥希替尼耐药后获得性HER2变异的潜在方案，值得进一步前瞻性研究验证。
总结和点评
长期以来，HER2变异晚期NSCLC的一线治疗主要参照驱动基因阴性肿瘤，以化疗联合免疫为主，但治疗获益有限，许多患者对初始治疗不敏感或在短期内出现疾病进展。HER2变异好发于年轻、不吸烟女性患者，且与脑转移高风险和不良预后相关，临床需求远未被满足。
近年来，HER2变异NSCLC的治疗格局正在被重塑。 T-DXd等新型ADC在晚期肺癌领域取得突破性进展。基于DESTINY-Lung02、05研究[3-4]，T-DXd已经在国内外获批用于治疗携带HER2（ERBB2）突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性NSCLC，并获得权威指南推荐[5-6]。近日，广受关注的III期DESTINY-Lung04研究宣布达到了主要终点，对于未经治疗的HER2外显子19或20个突变的不可切除、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，T-DXd单药对比化疗＋帕博利珠单抗一线治疗可显著改善PFS[7]。T-DXd已经从后线治疗成功跻身一线治疗。本次WCLC的这两项真实世界研究进一步验证了T-DXd在HER2变异NSCLC一线、二线治疗以及EGFR-HER2共变异患者中的疗效和安全性。
上述第一项真实世界研究[1]中，T-DXd一线治疗的mPFS达15.7个月，ORR高达87.5%，数值上优于化疗、泛HER TKI。对于存在EGFR变异的患者，EGFR-TKI＋化疗的联合治疗获益优于EGR-TKI单药治疗，且TP53突变是不良疗效的预测因子。鉴于T-DXd相较于传统化疗在疗效和安全性方面的全面升级，T-DXd单药或联合EGFR-TKI用于EGFR-HER2共变异患者一线治疗也值得进一步探索。另一项真实世界研究一定程度上回答了这一问题。该研究[2]则聚焦于EGFR-TKI耐药后获得性HER2变异的临床场景，即EGFR-HER2共变异的后线治疗，发现基于T-DXd治疗的患者中位TTF长达9.4个月，相比靶向治疗组（4.2个月）延长一倍多，且2年OS率在数值上提升近20%（85.7% vs. 66.7%）。这些结果表明HER2变异可能是EGFR-TKI的旁路耐药机制之一，为EGFR-TKI联合或序贯T-DXd治疗提供了初步的临床依据。
总之，T-DXd这一新型HER2 ADC正从后线治疗拓展至一线治疗，涵盖HER2变异以及HER2-EGFR共变异患者，为HER2变异NSCLC患者提供了覆盖晚期全程管理的有效方案，也推动了HER2变异NSCLC这一亚型患者的治疗向基于抗HER2靶向治疗的范式转变。在精准治疗时代，HER2变异NSCLC的治疗选择愈加丰富，生物标志物指导下的个体化策略将成为临床探索的另一大关键。
参考文献：
[1] WCLC 2026, Abstract EP10.03: First-Line T-DXd vs. Conventional Therapy in HER2-Altered Advanced NSCLC: Real-World Outcomes by HER2/EGFR Co-Alteration Status.
[2] WCLC 2026, Abstract EP10.04: A Multicenter, Real-World Data Analysis of T-DXd Efficacy in Acquired HER2 Alterations After Resistance to Osimertinib.
[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026）.人民卫生出版社.2026年4月.
[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®):Non-Small Cell Lung Cancer.Version 1.2026 — November 6, 2025
[5] Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(31):4852-4863.
[7] Liu Y, Li D, Wu L, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients From China With Pretreated HER2-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Final Analysis of the Phase 2, Single-Arm DESTINY-Lung05 Trial. Clin Lung Cancer. Published online June 11, 2026.
[7] Enhertu demonstrated statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival as 1st-line treatment of patients with HER2-mutant advanced non-small cell lung cancer in DESTINY-Lung04 phase 3 trial. Daiichi Sankyo Press Release. August 17, 2026.
王立峰 教授
南京大学医学院附属鼓楼医院
医学博士、主任医师、教授
南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心副主任，肺癌亚专业负责人
中国抗癌协会国际医疗交流分会常委
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国生物工程学会肿瘤靶向治疗分会常委
中国肿瘤药物临床研究专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常委
江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
江苏省整合医学研究会肺癌专委会副主任委员
江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组 副组长
江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员会常委