降低远期复发风险的三道公式，吕钢、刘胜春、吴剑教授分享延长内分泌治疗的决策经验

完成5年内分泌治疗 ≠ 长期高枕无忧

吕钢教授：HR阳性的早期乳腺癌经过系统治疗，尤其是5年的内分泌治疗以后，仍有相当的一部分患者会出现远期复发。2017年发表于NEJM的EBCTCG荟萃分析显示，即使最早期的T1N0M0患者，5~20年的复发率可达14%。评价乳腺癌复发风险相关因素主要有：第一，淋巴结状态，对复发风险起关键的作用。是否有淋巴结转移，无论肿瘤大小，其复发风险完全不同。第二，组织学分级，高复发风险患者的组织学情况特殊。第三，免疫组化Ki-67状态，Ki-67高的患者复发风险相对较高。CTS5是根据淋巴结阳性数、肿瘤大小、肿瘤分级和年龄等临床病理特征计算的风险评估工具，可用于ER阳性患者5年内分泌治疗后的晚期远处转移残余风险。

刘胜春教授：激素受体阳性和阴性的早期乳腺癌患者，5~20年的复发情况是不一样的。激素受体阳性早期乳腺癌患者的复发风险在5~20年以后仍然持续存在。通过EBCTCG的荟萃分析的结果，可以发现5年的内分泌治疗停止以后，5~20年的远处转移风险是持续存在的，而且跟淋巴结的转移有关。淋巴结越多，转移风险越高。目前能够预测远期复发转移的工具，有基于淋巴结、原发灶、组织学分级以及年龄等参数的CTS5，还有其他的一些网络工具。比如BCI，PAM50，EPClin等基因工具。

吴剑教授：在HR阳性早期乳腺癌患者中，总会有一部分会出现远期复发或转移，尤其在5~10年期间。在实际的临床实践过程中，还没有一个准确的工具能够预测其复发转移风险比例。目前主要有基于肿瘤大小、分子分型、淋巴结转移、肿瘤分期的CTS 5的预测工具；还有一些在线的预测工具，以及一些特殊基因突变情况检测的预测工具，比如PAM 50，EP clin等检测工具。但是这一类基因检测工具的费用相对比较高，在实际临床工作中很难有机会用到。

▲远期复发风险评估以决策延长内分泌治疗的模型

小结：HR阳性早期乳腺癌5~20年后的远期复发风险仍持续存在，淋巴结阳性患者风险更高；除临床病理特征分析以外，可借助基因工具评价远期风险。

绝经后患者5年AI → 5年AI可以获益

刘胜春：对于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者，BIG1-98研究奠定了5年AI治疗的标准方案。在此基础上，如果延长芳香化酶抑制剂的治疗，会出现什么样的结果呢？MA 17临床研究显示，5年的来曲唑治疗能够降低42%的复发风险。MA 17R研究显示如果继续延长来曲唑至10年，可以再降低复发风险的34%。另外，NSABP B42研究的结果显示 10年来曲唑跟5年比较，可以明显的降低远处转移的风险。除此以外，还有一些其他的关于芳香化酶抑制剂的临床研究，比如说DATA、IDEAL等等，都说明在5年的芳香化酶抑制剂基础上继续延长，能够为生存和降低复发风险带来获益。

吴剑教授：内分泌治疗需要做多久才合适？已经有一系列的相关临床研究可以提供答案。早期的有MA.17研究发现延长来曲唑的治疗至10年以后可以有效降低40%的转移风险。MA.17R研究也是得到类似的结果。另外还有其他的内分泌治疗相关的研究，比如NSABP B42研究、DATA研究、IDEAL研究都能够提示延长内分泌治疗时间可以降低一部分高危复发风险的患者的复发转移的风险，可有效增加患者生存获益。因此，肿瘤比较大的，淋巴结有转移的，肿瘤分期比较高的这一类复发转移风险高的患者，延长这部分患者内分泌治疗至8~10年。

▲HR阳性早期乳腺癌延长内分泌治疗的试验汇总

小结：绝经后HR阳性早期乳腺癌完成标准5年AI治疗后，为进一步降低远期的复发转移风险，对于既往AI耐受良好、年轻的、淋巴结阳性、ER/PR高表达等高风险患者可以考虑延长内分泌治疗。

治疗获益 = 疗效 + 依从性

吕钢教授：心血管相关事件、骨关节和肌肉疼痛等不良反应的管理是影响内分泌治疗的重要因素。第一，心血管事件主要由于血脂异常引起。但从MA.17等临床试验来看，经过5年的他莫昔芬治疗以后再序贯安慰剂和来曲唑做对照，结果表明血脂没有明显的变化。另外，目前常用的三种芳香化酶抑制剂药物（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦），在血脂变化没有明显的异常。血脂异常可以通过饮食调节以及他汀类药物调节等进行管理。

骨关节相关事件，即骨痛、肌肉酸痛和关节疼痛的问题。这种情况在他莫昔芬治疗中时有发生，芳香化酶酶抑制剂更常见。主要原因是环氧化酶抑制剂以后雌二醇下降，导致骨量丢失。可以给予补钙和维生素D以预防，以及唑来膦酸治疗以缓解骨破坏和骨痛症状。

在全程管理中患者的生活方式很关键，饮食方面主要是多吃蔬菜、水果和全谷类的饮食；要注意体重的调整，体重过重或过轻都影响比较大；戒烟、戒酒；保健品中的抗氧化剂，如维生素C，对复发转移有一定的抑制作用。

刘胜春教授：针对激素受体阳性的早期乳腺癌，内泌治疗的标准时长是5年，由于在治疗过程中可能会出现一些毒副反应，依从性就很难保证。总体的依从性在50%左右，而且还会逐年降低。有哪些原因可能会影响依从性呢？从2014年ASCO临床研究的结果以及平时工作中看到的，影响内分泌依从性的主要因素包括：年龄的两极、普通医生和肿瘤专科医生的随访、治疗相关症状，还有付费的形式，自费还是公费等等。

临床上怎么做才能降低依从性比较低的状况呢？首先在开始制定治疗方案的时候，就应该跟病人沟通，要让他有一定的心理预期。同时还要交代在治疗过程中可能会出现的一些并发症。在治疗过程中出现了比如低钙、骨关节疼痛等情况时，要提醒病人及时补钙，同时要给予一定的心理安慰，尽可能减少依从性低的状况。

小结：治疗依从性对患者的最终临床获益有直接影响，而不良反应管理是提高内分泌治疗依从性的重要内容，尤其是血脂异常等心血管事件、骨质疏松和骨痛等骨健康相关事件；此外，治疗全程中应注意和患者保持良好的沟通，给予一定的心理支持。

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