ALTA-1L研究对比了Brigatinib和克唑替尼治疗ALK TKI初治的ALK阳性NSCLC的疗效和安全性，该研究设计与ALEX研究略有不同，研究允许既往接受过≤１化疗的患者入组，且对照组克唑替尼治疗进展后允许交叉到Brigatinib。根据该研究结果，FDA已于2020年5月批准Brigatinib一线治疗的适应症。此次会议更新了该研究的颅内疗效，该研究基线时，Brigatinib组（n=137）和克唑替尼组（n=138）分别有29%和30%的患者合并脑转移，两组中13%和14%的脑转移患者接受过颅脑放疗，两组间接受WBRT和SRS的比例平衡。此外，Brigatinib组和克唑替尼组分别纳入了43%和36%的亚裔患者。在此前的首次中期分析中，ALTA-1L研究达到了预设的主要终点，与克唑替尼相比，Brigatinib显著改善患者的PFS获益。

 

此次更新结果显示，截至2019年6月28日，Brigatinib组55%的患者和克唑替尼组17%的患者仍在接受治疗。克唑替尼组44%的患者交叉接受Brigatinib治疗。

 

 

 

ITT人群中，Brigatinib组 vs 克唑替尼组BIRC评估的中位PFS：24个月 vs 11个月（HR=0.49，P<0.0001）；研究者评估的PFS：29.4个月 vs 9.2个月（HR=0.43，P<0.0001），2年PFS率：48% vs 26%。

 

在基线伴有脑转移的患者中，Brigatinib组 vs 克唑替尼组BIRC评估的中位PFS：24 个月vs 5.6个月（HR=0.25，P<0.0001），两条曲线在用药初期就明显分开。Brigatinib组中，基线伴脑转移患者的mPFS获益甚至可以和基线无脑转移患者mPFS（24个月）相媲美（如下图）。在基线有脑转移的患者中，Brigatinib组 vs 克唑替尼组BIRC评估24个月的PFS率为43% vs 10%。

 

 

 

ITT人群中，Brigatinib组 vs 克唑替尼组BIRC评估的中位颅内PFS：32.3个月 vs 24个月（HR=0.45，P=0.0001）；2年颅内PFS率：65% vs 50%。

 

基线合并任意脑转移患者中，Brigatinib组 vs 克唑替尼组BIRC评估的中位颅内PFS：24个月 vs 5.6个月（HR=0.31，P<0.0001）；2年颅内PFS率：48% vs 15%；颅内ORR：66% vs 16%（P<0.0001）。

 

基线具有可测量脑转移灶的患者，Brigatinib组 vs 克唑替尼组BIRC评估的颅内ORR：78% vs 26%（P=0.0014）。

 

 

无论基线合并脑转移患者此前是否接受过颅脑放疗，Brigatinib组的全身PFS和颅内PFS均优于克唑替尼组。

 

接受过颅脑放疗的患者，Brigatinib组和克唑替尼组的全身PFS为21.2个月 vs 9.2个月（HR=0.15，P=0.0023）；颅内PFS为未达到 vs 7.5个月（HR=0.17，P=0.0044）。

 

未接受过脑转移的患者，Brigatinib组和克唑替尼组的全身PFS为24个月 vs 5.5个月（HR=0.27，P=0.0003）；颅内PFS为21.2个月 vs 5.5个月（HR=0.42，P=0.0094）。

 

 

ALTA-1L研究显示：Brigatinib颅内疗效显著优于克唑替尼。

 

 

纳入的275例患者中，108例为亚裔（Brigatinib组/克唑替尼组，n=59/49），167例为非亚裔（n=78/89）。亚裔患者既往接受化疗（Brigatinib组/克唑替尼组，32%/24%）的比例较非亚裔患者（22%/28%）更高，基线时亚裔患者合并脑转移（36%/33%）的比例较非亚裔患者（24%/28%）更高。

 

截至2019年6月28日，41例亚裔患者（Brigatinib组33例，克唑替尼组8例）和57例非亚裔患者（Brigatinib组42例，克唑替尼组15例）仍在接受治疗。克唑替尼组分别有25例亚裔患者和36例非亚裔患者交叉使用Brigatinib。

 

 

亚裔患者中，Brigatinib组 vs 克唑替尼组BIRC评估的中位PFS：24个月 vs 11.1个月（HR=0.38，P=0.0006）；2年PFS率：46% vs 27%；2年OS率：81% vs 80%（克唑替尼组41例患者中，25例交叉使用Brigatinib）；中位DOR：22.1个月 vs 11个月。

 

非亚裔患者中，Brigatinib组 vs 克唑替尼组BIRC评估的中位PFS：24个月 vs 9.4个月（HR=0.54，P=0.0042）；2年PFS率：50% vs 25%；2年OS率：72% vs 70%（克唑替尼组51例患者中，36例交叉使用Brigatinib）；中位DOR：未达到 vs 18.4个月。

 

 

基线合并脑转移的亚裔患者中，Brigatinib组 vs 克唑替尼组BIRC评估的ORR：62% vs 33%（OR=6.00，P=0.0322）。无论基线脑转移状态，所有亚裔患者中，Brigatinib组 vs 克唑替尼组BIRC评估的颅内PFS：29.5个月 vs 24个月（HR=0.32，P=0.0043）；2年颅内PFS率：57% vs 47%。

 

基线合并脑转移的非亚裔患者中，Brigatinib组 vs 克唑替尼组BIRC评估的ORR：69% vs 6%（OR=51.74，P<0.0001）。无论基线脑转移状态，所有非亚裔患者中，Brigatinib组 vs 克唑替尼组BIRC评估的颅内PFS均未达到（HR=0.43，P=0.006）；2年颅内PFS率：70% vs 50%。

 

 

 

亚裔患者接受Brigatinib治疗发生任意级别腹泻、恶心、呕吐和外周水肿的发生率均低于非亚裔患者。亚裔患者接受Brigatinib治疗最常发生的≥3级TRAE为血清肌酸激酶升高（32%）。因TRAE导致Brigatinib减量、中断的比例在亚裔患者中略高于非亚裔患者，但亚裔患者因TRAE导致Brigatinib治疗终止的比例低于非亚裔患者（8% vs 16%）。

 

 

在EGFR突变的NSCLC中，20外显子插入突变属于少见突变，约占NSCLC整体人群0.5%-4%，其异质性大、恶性程度高，对传统化疗不敏感，对已获批EGFR-TKI疗效不佳，针对该类人群目前无标准治疗方案。今年ESMO报道一项Meta分析了该类患者的治疗选择及获益。

 

该Meta分析基于系统文献回顾及pooled分析，从3920条医学记录中最终筛选了符合标准的5项临床研究、32项RWE研究再进行分析探索。5项临床研究涉及新型靶向药Mobocertinib、Pozitinib、AUY922、Amivantamab以及已上市药物阿法替尼及化疗。新型靶向药研究结果显示：在既往经治EGFR exon20ins突变NSCLC中，ORR为15%~43%，中位PFS 3.3~7.3个月，其中，Mobocertinib的疗效表达最为优异。而阿法替尼（n=6）和化疗(n=3)在晚期EGFR exon20ins突变NSCLC一线治疗的ORR均为0，PFS的范围分别为0.4~5.3个月和3.1~10.8个月。

 

 

RWE中pooled分析中，临床治疗方案包括EGFR-TKI、化疗+/-EGFR-TKI和免疫治疗，分析结果显示：RWE中的治疗手段对晚期EGFR exon20ins突变NSCLC疗效不佳，整体ORR为19.8%（95% CI: 9.4-30.2），中位PFS为4.8个月（95% CI: 0.00-10.42），中位OS为16.2个月（95% CI: 6.67-25.78）。

 

 

结论：该Meta分析显示在EGFR exon20ins突变NSCLC中，当前治疗手段ORR低，PFS和OS获益差，不能满足当前临床实践的要求，亟待需要研发针对该类人群的新型靶向药物，降低患者疾病负担，带来更多生存获益。

 

针对EGFR 20外显子插入突变（EGFR Exon 20ins），新型口服EGFR/HER2抑制剂Mobocertinib（TAK-788）更新了其Ⅰ/Ⅱ期研究结果[4]。

 

Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02716116）更新报告了TAK-788 160mg qd治疗经治的难治性EGFR Exon 20ins突变NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为安全性、PK、疗效。28例经治患者中，54%接受过≥3线抗肿瘤治疗，43%基线合并脑转移。

 

 

此次更新结果显示，截至2020年1月27日，患者中位治疗时间12个月（0.7-24.7），目前7例（25%）患者仍在接受治疗。确认的ORR（n=12/28）为43%，疾病控制率（DCR）为86%，中位无进展生存（PFS）为7.3个月（包括基线伴CNS转移的患者），12个月PFS率为33%。12例确认PR的患者中，中位缓解持续时间（DOR）为13.9个月。TAK-788对多种EGFR Exon 20ins突变类型均有效。2020年4月27日宣布，美国FDA已基于该结果授予其在研药物mobocertinib（TAK-788）“突破性疗法认定”。

 

 

28例患者中≥3级治疗相关不良事件（≥5%）为腹泻、恶心、脂肪酶、淀粉酶增加、口腔炎和呕吐。Mobocertinib的毒性谱与及既往EGFR-TKIs相似，整体可控可管理。

 

 

基于TAK-788在Ⅰ/Ⅱ期研究中对经治难治性EGFR Exon 20ins突变NSCLC表现出的优异疗效（ORR 43%，mPFS 7.3个月）和安全性，目前TAK-788开展了初治患者中的治疗探索，目前EXCLAIM-2研究（NCT04129502）是TAK-788与化疗头对头对照的国际多中心、Ⅲ期临床研究，探索其在一线治疗EGFR Exon 20ins突变NSCLC中的疗效与安全性，研究包括北美、欧洲、中东和亚洲等多个国家和地区参与。

 

EXCLAIM-2试验于2020年1月启动。预计纳入318例患者1：1随机分组，Ａ队列：口服TAK-788 160mg qd，B组接受培美曲塞+顺铂/卡铂，每21天为一周期共4周期，然后进行培美曲塞维持治疗。根据基线是否合并脑转移和亚裔/非亚裔进行分层。允许B队列化疗组疾病进展后交叉至A组。主要终点为独立评审委员（IRC）评估的PFS。关键次要终点为IRC评估的ORR、OS，其他包括ORR、DOR、OS、安全性、生活质量等。国内多家中心参与EXCLAIM-2试验，研究结果将对中国EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者的临床实践具有重要的指导和参考意义。

 

参考文献

1. Abstract 1300P：Intracranial Efficacy Of Brigatinib (Brg) Vs Crizotinib (Crz): Updated Results From The Alta-1l Trial

2. Abstract 1304P：Brigatinib (Brg) Vs Crizotinib (Crz) In Asian Vs Non-Asian Patients (Pts): Update From Alta-1l

3. Abstract 1362P：Clinical And Real-World Outcomes In Patients With Epidermal Growth Factor Receptor (Egfr) Exon 20 Insertions In Non-Small Cell Lung Cancer (Nsclc): a Meta-Analysis

4. 1261MO- Updated Results From a Phase i/Ii Study Of Mobocertinib (Tak-788) In Nsclc With Egfr Exon 20 Insertions (Exon20ins)