背景：多种肿瘤中在根治性手术之前单独使用纳武单抗（NIVO）或联合伊匹林单抗（COMBO）进行免疫检查点阻滞已显现出疗效。我们用新辅助药NIVO或COMBO完成了可切除的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的Ib/II期研究，并显示安全性、有效性和相关的生物标志物结果。

 

方法：接受根治性（挽救）手术的32例Ⅱ-ⅣB HNSCC患者在手术前的第5周中接受了NIVO（240 mg，1和3周，n=6）或NIVO（240 mg，1和3周）+IPI（1 mg/kg，第1周，n=26）。在基线和第4周进行CT扫描。根据CTCAE评估了急性毒副反应。病理缓解（pR）定义为从基线到治疗的存活肿瘤细胞的变化百分比；≥90％的pR被认为（近乎）完全缓解（pCR）。对肿瘤组织进行WES和RNAseq。

 

 

结果：32例（31例HPV阴性）患者接受治疗（Ⅱ期3例，Ⅲ期8例，ⅣA-B期11例，复发10例）。6例患者包含复发者既往接受过（化）放疗。1例患者在一个疗程后因个人意愿中断了免疫治疗。没有任何患者推迟手术。32例患者中有3例未接受手术治疗：1例因疾病进展而无法切除，而2例因与ICB或疾病无关的原因。32例患者中11例发生3~4级的急性毒副反应得到很好的控制。在9/29例（31％）可评估肿瘤的患者中观察到（近乎）pCR。另外31％的患者获得20％~89％的pR。中位随访14个月时，（近）pCR患者的无复发生存率（RFS）为100％，明显好于pR患者（RFS<90％）（P≤0.05）。用FDG-PET进行的代谢反应评估（第4周）能够鉴别（近）pCR。AID/APOBEC作为相关的肿瘤突变谱，其基线水平与（近）pCR一致（P≤0.05）。（近）pCR肿瘤的特征是ICB治疗后缺氧基因表达减少。

 

 

结论：新辅助ICB在治疗HNSCC中是可行的，并且手术时31％的患者（近）pCR，并伴有100％RFS。基线发生AID/APOBEC相关突变，治疗时的FDG-PET和低氧的消除需要进一步验证，以确定其作为生物标志物预估ICB治疗HNSCC后（近）pCR的潜在可能性。

 

 

IMCISION试验采用了纳武单抗单药或纳武单抗联合伊匹木单抗在可切除的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中诱导治疗后患者达到（接近）完全缓解的效果。研究中，Ⅳ期和复发性HNSCC患者的比例占2/3，2个周期诱导治疗后发现，31%的患者达到了病理完全缓解（pCR），另有31%的达到了病理缓解（pR）。在近14个月的随访中，pCR患者的无复发生存率（RFS）为100％，明显好于pR患者。研究中还对肿瘤组织进行了全外显子测序和RNA测序。

 

IMCISION研究非常符合现在免疫治疗的趋势。在目前对晚期复发肿瘤取得较好的突破性进展后，现在免疫治疗的时间节点都在前移，而最有可能性的突破点就是诱导免疫治疗。本研究样本量不大，只有32例，但都是非常晚期的患者。而我们在短期内就看到了31%的CR，随访14个月，这部分CR的患者都达到了无复发生存，这对我们来说是一个非常令人鼓舞的结果。该研究结果尚需在Ⅲ期临床研究中进一步证实。我特别期待国内同行也能开展类似研究，在HNSCC特别是HPV阴性需手术或放化疗患者的诱导免疫治疗方面获得突破性进展。

 

 

背景：p16INK4a（p16）免疫染色是临床环境中应用最广泛的技术，用于确定口咽癌（OPC）的HPV因果关系和HPV预后相关的生物标志物。p16+OPC的一个亚集是HPV-；其预后仍不清楚。这项研究的目的是明确p16+/HPV-的OPC患者的比例，决定因素和预后。

 

方法：建立了一个由13个OPC患者队列组成的国际队列，提供有关p16、HPV、人口统计学，烟草/酒精使用和临床数据集中单个数据并重新分析。多变量模型用于评估与HPV状态相关的因素，HPV状态由不同的HPV评估方法定义。使用比例风险模型比较OPC中与HPV相关和无关的的死亡风险。

 

结果：研究包括来自9个不同国家的7702例患者。p16+、HPV+和p16+/HPV+阳性者分别为49.7％，47.9％和44.3％。在p16+病例中10.9％为HPV-。该比例在同类人群和地理区域之间存在显著差异（P<0.001），在患病率最高的地区最低（表1）。与p16-/HPV-肿瘤相比，p16+/HPV+是预测预后最有效的生物标志物（aHR=0.28，95％CI: 0.25~0.31），其次是p16+/HPV-（aHR=0.65，95％CI：0.56~0.76）和p16-/HPV+（HR=0.72，95％CI：0.60~0.86）。

 

表1. EPIC-OPC研究中p16+/HPV-按地区和队列划分

* p16+/HPV-在检测的p16中所占的百分比。

 

结论：与其他生物标志物组合相比，p16+/HPV+与OS关联度最高。单独使用p16免疫染色，根据TNM-8分期11％的OPC患者错误地归类为HPV相关的OPC，并且在临床试验中尤其是在HPV归因分数较低的地区，存在降级错误的风险。

 

 

EPIC-OPC研究中是对p16和HPV进行双重检验来预测口咽癌的预后。相对于HPV阴性患者，HPV阳性患者的预后非常好。但HPV检测比较复杂且价格昂贵，因此临床上目前最实用的是用p16蛋白的免疫组化染色来替代。这就出现了一个问题：p16阳性患者中其实有部分患者HPV是阴性的，而这部分患者的预后如何呢？

 

该研究纳入了来自欧美的13个口咽癌患者队列共7702例患者，其中除一部分南欧患者数据外，北欧数据为6000余例，北美（包括加拿大）数据为300余例。研究探索了不同阳性组合患者的预后情况，结果发现，与p16-/HPV-患者相比，p16+/HPV+患者的预后最好（HR=0.28），其次为p16+/HPV-患者和p16-/HPV+患者。研究发现，不同地区p16+/HPV-患者的比例是不一样的，北美患者比例最低（1.5%），北欧为10.6%，总的研究队列中p16+/HPV-患者比例为10.9%。因此，研究的结论是与其他组合相比，p16+/HPV+与总生存的关联度最高。如果单独使用p16免疫染色，可能近11%的口咽癌患者被错误地归为HPV相关口咽癌。因此，临床中我们注意，特别是在不同的发病率地区，p16+/HPV-患者所占比例并不一样。

 

HPV（即“人乳头状病毒”）有100多种亚型，与口咽癌相关的主要有两种：HPV16和HPV18，前者占主要。HPV真正致癌的因素是HPV16产生E6、E7蛋白，这种致癌蛋白可导致细胞恶性转化，其作用机制有p53和Rb两个通路。Rb通路失调可导致下游p16蛋白发生改变。因此，p16蛋白的表达可间接反应HPV感染的情况，但实际上二者并不相同。相关研究表明p16+并不一定完全能够替代HPV PCR的检测。

 

我国口咽癌发病率较低。针对p16+/HPV-这一患者亚群，我们也有一些研究。143例口咽癌患者中有34例p16+患者，其中10例（29%）HPV-。虽然我们的研究病例数较少，但也可以看出一个趋势，即本篇文章中提到的HPV感染率越高地区，那么，p16+预测预后的差异越小；而HPV感染率低，则预测预后的差异就较大。

 

p16+/HPV-口咽癌的预后并不非常好，而这一亚群患者的比例存在地区差异，从美国的1.5%至欧洲的11%，我国小样本研究中则为29%，临床实践中应该引起我们的注意。

 

参考文献

1. Zuur L， et al. Neoadjuvant nivolumab and nivolumab plus ipilimumab induce (near-) complete responses in patients with head and neck squamous cell carcinoma: The IMCISION trial. ESMO virtual Congress， 2020. Abstract LBA40.

2. Taberna M， et al. Performance of dual p16 and HPV testing for determining prognosis in cancer of the oropharynx， the EPIC-OPC Study. ESMO virtual Congress， 2020. Abstract 911O.

 

专家简介

 

张彬

北京大学肿瘤医院头颈外科主任

医学博士，主任医师，博士生导师

美国头颈外科协会(AHNS) 通讯会员

中国医师协会肿瘤分会头颈肿瘤专委会主委

北京市抗癌协会甲状腺癌专业委员会主委

中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专委会副 主 委

中国抗癌协会头颈专业委员会常委&青委会主委

《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》编委