编者按：2021年1月15~17日举行的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，有两项胆管癌靶向治疗研究入选口头报告专场：一项是全球Ⅲ期随机双盲ClarIDHy研究：Ivosidenib对比安慰剂在IDH1突变经治胆管癌患者中的最终结果（ABSTRACT 266）；另一项是Ⅱ期BGJ398研究最终结果：Infigratinib用于既往接受过治疗的具有FGFR2基因融合或重排的晚期胆管癌患者（ABSTRACT 265）。《肿瘤瞭望》和”肿瘤瞭望-消化时讯“特邀西安交通大学第一附属医院肿瘤内科李恩孝教授对两项研究进行了点评，与读者分享。

 

异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH) 是三羧酸循环中的一种酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成酮戊二酸。IDH1酶的突变导致在分子水平上影响ICC细胞分化，这种活性改变导致(R)-2-羟基戊二酸的产量增加，干扰组蛋白和DNA去甲基化酶以及其他几种-酮戊二酸的消耗过程干扰组蛋白和DNA。全球约13%(9%)的肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）中检测到IDH1突变，临床前数据表明，IDH突变通过影响肝祖细胞的分化和增殖，在胆管癌的发病机制中发挥作用。

 

约15%~20%的iCCA中发生IDH1和IDH2基因突变，其中R132和R172分别是突变频率最高的密码子[1]。IDH突变只在iCCA中发现，在晚期iCCA中IDH突变的预后意义尚无定论。

 

 

Ivosidenib (AG120) (Tibsovo， Agios)是一种口服、靶向突变IDH1的抑制剂，FDA于2018年7月20日批准用于治疗IDH1突变型急性髓系白血病，以及复发或难治性急性髓系白血病患者。Lowery等对IDH突变体iCCA进行了Ⅰ期研究[2]。73例IDH1 CCAmt患者接受了Ivosidenib治疗，4例(5%)患者获得PR，mPFS为3.8个月，6个月为40.1%，12个月为21.8%。mOS为13.8个月。ClarIDHy Ⅲ期临床试验(NCT02989857)评估了在既往化疗进展的IDH1 CCAmt(R132C/L/G/H/S突变型)患者中的疗效。187例IDH1mt患者以2:1比例接受Ivosidenib或安慰剂治疗，2020年6月Lancet Oncology全文发表了初步研究结果[3]，达到了主要终点，IRC评估Ivosidenib显著改善mPFS（分别为2.7个月和1.4个月，HR 0.37，95%CI：0.25~0.54，单侧P<0.0001)。Ivosidenib的ORR和SD分别为2.4%(3 PR)和50.8%，安慰剂组分别为0%和27.9%。2021 ASCO GI报道了次要终点和安全性数据[4]，其中91% iCCA，93% mCCA；47%接受了2线以上的治疗；70%的安慰剂患者交叉到Ivosidenib组。研究结果也达到了次要终点，mOS分别为10.3个月和7.5个月(HR=0.79，95%CI：0.56~1.12，单边P=0.093)（图1）。安慰剂组RPSFT调整的mOS为5.1个月(HR=0.49；95%CI：0.34~0.70；P<0.0001)。

 

图1. ClarIDHy Ⅲ期临床试验的OS数据

 

Ivosidenib常见的TEAEs 15%包括恶心41%、腹泻35%、乏力31%、咳嗽25%、腹痛24%、食欲减退24%、腹水23%、呕吐23%、贫血18%和便秘15%。3级以上TEAEs分别为50%和37%。3级TRAEs分别为7%和0%；因AEs终止治疗者分别为7%和9%，无治疗相关死亡事件。

 

目前晚期胆管癌尚无标准的二或三线治疗方案，ABC-06表明积极症状控制+mFOFOX组的mOS为6.2个月（积极症状控制组为5.3个月）；其他可供选择的化疗方案包括伊立替康联合卡培他滨或5-FU等疗效有限；REACHIN研究纳入了GemCis治疗失败患者的二线治疗患者，对比了瑞戈非尼与安慰剂组的疗效，mPFS有改善（分别为3.0个月和1.5个月），OS并无改善。随着NGS的临床应用更多的驱动基因被发现，不仅有助于BTC发病机制的研究，也为分子靶向治疗提供了新的靶点。但是，BTC包含了iCCA、pCCA和dCCA，在临床和遗传上具有高度异质性，导致研究结果差异明显。如前所述，IDH1突变与CCA的发生发展密切相关。从ClarIDHy研究结果看，mPFS的绝对改善似乎不大（2.7个月），但HR 0.37的统计强度反映了进展风险的高度降低，以及在6个月和12个月无进展患者的比例的显著改善，这种益处与之前治疗的线数无关，并且在大多数亚组中都是一致的。这种PFS的改善在化疗难治性背景下具有良好的安全性和耐受性，因此具有重要的临床应用价值。Ivosidenib相关的DCR具疾病稳定相关，反映了Ivosidenib特异性的作用机制是表观遗传修饰促进细胞分化，而不是直接的细胞毒性机制。尽管交叉设计使59例接受安慰剂的患者中的35例(57%)在PD时接受了Ivosidenib治疗，但在ITT的人群中Ivosidenib仍比安慰剂有良好的总生存结果。使用RPSFT（the rank-preserving structural failure time）模型来调整安慰剂与ivosidenib交叉的效果，显示两者之间的差异为4.8个月。安慰剂组RPSFT调整后的OS结果与采用最佳支持治疗、积极症状控制或二线化疗的患者的历史和近期数据的生存期结果一致，Ivosidenib耐受性良好，在接受Ivosidenib治疗的患者中，最常见的治疗紧急不良事件是低度腹泻、恶心和疲劳。停药或减量率较低。尽管本文报道的结果仅针对IDH1mt晚期胆管癌患者，这只代表了小部分晚期CCA，但是，这不仅为该类人数二线或三线治疗带来了希望，也为一线治疗RCT研究奠定了探索的空间，因此，临床意义非常深远。

 

正如研究者评价这项研究一样其局限性有待后期研究解答。虽然接受Ivosidenib的患者的mOS较安慰剂组患者长，但未达到显著差异。这可能部分归因于安慰剂ivosidenib交叉的效果。尽管如此，与经RPSFT调整的安慰剂相比，Ivosidenib在OS方面有显著改善并达到统计学差异。其次是受IDH1突变率的影响，纳入患者的数量受到一定的限制，也说明对于低频突变驱动基因的研究需要全球多中心的研究者协作提供足够的样本量才能产生科学的和可信的临床研究结果。

 

胆管癌（cholangiocarcinoma， CCA）是一种高度侵袭性癌，预后差，早期可手术切除iCCA患者的5年生存率30%~60%，65%以上在2年内复发，中位生存时间（mOS）不超过2年，晚期患者5年生存率5%~10%。一线标准方案Gem+Cis的疾病控制率（DCR）约80%，mOS为11.7月。尚缺乏标准二线治疗方案。有关EGFR、VEGF/VEGFR和MEK1/2单抗或抑制剂单药或联合化疗尚无有临床意义的研究结果报道。

 

近年来遗传学分析发现CCA不同亚型具有完全不同的基因组和转录组图谱、风险因子、分子改变、分子病理发病机制、治疗模式和预后。分子遗传学和NGS发现的成纤维细胞生长因子受体融合基因（fibroblast growth factor receptor，FGFR）和异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）的体细胞突变等有希望成为CCA靶向治疗基因和个体化治疗的候选药物。

 

FGFR轴的主要作用是维持组织稳态，FGFR活性异常在CCA的发生和发展中有重要作用，如参与多种生物过程，从细胞转化、血管生成、组织修复到胚胎发育[5]。已经明确FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。在iCCA组织中存在约10%~17%的FGFR2（Fibroblast growth factor receptor 2）融合基因。目前发现这种融合基因包括FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYL1、FGFR2-TACC3、FGFR2-KIAA等数十种，FGFR结合伙伴（Partner）介导低聚化和相应的FGFR激酶的活性FGFR2融合蛋白通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活来激活FGFR信号通路，并促进自主生长[6]。

 

Pemigatinib是2020年4月获得FDA加速批准不可切除的局部晚期或转移性FGFR融合或重排的胆管癌的第一个FGFR1~3的小分子抑制剂，也是第一个靶向治疗胆管癌的药物。

 

Infigratinib也被称为BGJ398、BBP-831，与Pemigatinib类似，也是一种针对FGFR1-3的选择性竞争ATP的口服TKI药物。Ⅰ期临床研究的结果显示在FGFR2融合基因、突变或扩增的多瘤种患者取得了良好的安全性和14.8%的ORR，75.4%的DCR；2018年ESMO报道了FGFR2融合基因患者的ORR达到18.8%，DCR达到了83.3%。Ghassan等在2018年ESMO年会报道了Infigratinib用于既往接受过治疗的具有FGFR2基因融合或重排的晚期胆管癌患者Ⅱ期研究的中期分析结果，71例FGFR2融合基因患者，67例患者接受了至少6周期的治疗，ORR为26.9%，DCR达到83.6%，PFS 6.8个月，OS 12.5个月。该项研究表明了多程治疗失败的FGFR2融合基因阳性患者Infigratinib的良好安全性和有效性。

 

在2021年ASCO GI年会又报道了Ⅱ期Infigratinib用于既往接受过治疗的具有FGFR2基因融合或重排的晚期胆管癌患者研究的最终结果[7]。主要终点是ICR评估的ORR和DCR，次要终点是PFS、DCR、OS、安全性和药代动力学。160例患者按120/20/20分为1/2/3组。本次报道的是1组即FGFR2融合或重排基因阳性组。中位随访10.6月，ORR 23.1%（包括1例CR、24例PR）(95%CI：15.6~32.2)；预定的亚组分析显示二线治疗的ORR是34%，三线及以上的ORR是13.8%，DOR 5.0个月，mPFS 7.3个月(95%CI：5.6~7.6月)（图2）。最常见的药物相关不良事件包括了高磷血症76.9%、眼病67.6%（不包括中心浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离[CSR/RPED]）、胃炎54.6%、疲乏39.8%，3级CSR/RPED为16.7%，其他3/4级不良事件胃炎14.8%、低钠血症13.0%和低磷血症13.0%。

 

图2. Infigratinib在晚期/转移性胆管癌患者中的临床活性

 

Ⅱ期临床研究证明了Infigratinib作为二线或三线以上具有FGFR2基因融合或重排CCA患者的有效性和可耐受和处理的治疗相关不良事件。二线及以上治疗能获得ORR 23.1%和mPFS 7.3个月，几乎与吉西他滨+顺铂（Gem+Cis）一线治疗的疗效相当，与Pemigatinib的疗效相近，所以在缺乏有效二线治疗药物及方案的mCCA，无疑是非常重要的又一个FGFR抑制剂。

 

由于多项二期单臂临床研究的结果基本相近，所以Infigratinib单药与Gem+Cis随机对照一线治疗FGFR2基因融合或重排iCCA患者的PROOF 301研究(ClinicalTrials.gov: NCT03773302)正在进行中[8]。期待研究结果发布，实现mCCA的去化疗靶向治疗和精准治疗。

 

参考文献

1. Tao Wang， Esther Drill， Efsevia Vakiani， et al. Distinct histomorphological features are associated with IDH1 Mutation in Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Hum Pathol. 2019; 91: 19-25.

2. Lowery MA， Abou-Alfa GK， Burris HA， et al. Phase I study of AG-120， an IDH1 mutant enzyme inhibitor: Results from the cholangiocarcinoma dose escalation and expansion cohorts. J Clin Oncol. 2017;35(suppl; 4015).

3. Ghassan K Abou-Alfa， Teresa Macarulla， Milind M Javle， et al. Ivosidenib in IDH1-mutant， chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 June ; 21(6): 796–807.

4. Andrew X. Zhu， et al. Final results from ClarIDHy， a global， phase III， randomized， double-blind study of ivosidenib (IVO) versus placebo (PBO) in patients (pts) with previously treated cholangiocarcinoma (CCA) and an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation. ASCO GI， jan 15-17， 2021. ABSTRACT 266.

5. Celina Ang.Role of the fibroblast growth factor receptor axis in cholangiocarcinoma. Journal of Gastroenterology and Hepatology 30 (2015) 1116–1122

6. Sumera Rizvi and Gregory J. Gores. Emerging Molecular Therapeutic Targets for Cholangiocarcinoma J Hepatol. 2017 September ; 67(3): 632–644.

7. Final results from a phase II study of infigratinib (BGJ398)， an FGFR-selective tyrosine kinase inhibitor， in patients with previously treated advanced cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 gene fusion or rearrangement. Milind M. Javle， et al. ASCO GI， Jan 15-17， 2021. ABSTRACT 265.

8. Shalini Makawita ， Ghassan K Abou-Alfa， Sameek Roychowdhury. Infigratinib in patients with advanced cholangiocarcinoma with FGFR2 gene fusions/translocations: the PROOF 301 trial. Future Oncol. (2020) 16(30)， 2375–2384.

 

专家简介

 

李恩孝

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任

主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师

陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委

CSCO理事

CSCO胰腺癌专业委员会委员、 GP-NET专委会常委

CSCO胆道肿瘤专委会副主委、中西医结合专委会常委

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会第二届NET常委

西安市抗癌学会会长

《现代肿瘤医学》编委