2020年美国圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上报道了MONALEESA-7研究中位随访53.5个月的结果，Ribociclib联合内分泌治疗组与安慰剂联合内分泌治疗组中位OS分别为58.7个月和48.0个月（HR=0.76，95%CI：0.61～0.96），提示联合治疗能够显著延长患者的OS。亚组分析显示，内脏转移亚组患者OS和PFS获益较明显。在2020年ASCO会议报道的MONARCH 2研究也发现了类似结果。在内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，abemaciclib+氟维司群与单用氟维司群相比可显著改善患者PFS和OS。

PARSIFAL研究是第一项全球多中心头对头比较氟维司群（FUL）联合CDK4/6抑制剂和来曲唑（LET)联合CDK4/6抑制剂的研究，遗憾地是，CDK4/6抑制剂+FUL对比CDK4/6抑制剂+LET未能达到优效的研究终点。在二线及后线的治疗上，CDK4/6抑制剂+FUL vs FUL均能显著延长PFS。

△PARSIFAL研究主要终点PFS

原发或继发CDK4/6抑制剂耐药后常有PI3K基因突变。对于伴有PI3K突变的患者，PI3K抑制剂联合内分泌治疗提供了新选择。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了SOLAR-1研究最终OS分析结果，在PIK3CA突变队列的341例患者中，共有169例接受Alpelisib+氟维司群治疗，mOS延长了7.9个月，但并未达到统计学差异（HR=0.86，95%CI：0.64～1.15；P=0.15）。进一步亚组分析显示，对于有肺/肝脏转移或在血浆ctDNA中检测出PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，接受Alpelisib+氟维司群治疗较氟维司群单药治疗OS有所改善（HR=0.68，95%CI：0.45～1.00；HR=0.74，95%CI：0.51～1.08）。研究结论指出，在OS指标上能够看出Alpelisib+氟维司群的治疗优势，这进一步支持了前期该方案显著延长患者PFS的结果。

BYLieve研究评估alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变患者疗效的前瞻性试验，2020年ASCO报导了队列A（既往接受CDK4/6抑制剂+AI治疗的患者，接受alpelisib+氟维司群治疗）的结果，中位PFS时间为7.3个月，6个月PFS率为50.4%，2020年SABCS报导了队列B（既往接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者，接受alpelisib+来曲唑治疗）的结果，其中位PFS时间为5.7个月，6个月PFS率为46.1%，目前随访仍在进行。Alpelisib有望成为PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂耐药或复发转移后的优选方案。AKT1激活可导致CDK4/6抑制剂耐药，故而AKT抑制剂可能成为CDK4/6抑制剂耐药后的选择。

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TAKTIC研究评估了AKT1抑制剂ipatasertib+内分泌治疗±CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。2020年ASCO会议报道了C组（ipatasertib+氟维司群+哌柏西利）的中期分析，结果表明对于既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，AKT抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在一部分患者中可获得较好的临床疗效，且耐受性良好。

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以上研究结果表明，对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，内分泌联合CDK4/6抑制剂已经成为标准治疗，对耐药患者，初步结果表明，PI3K或AKT抑制剂能有效克服耐药并延长患者的PFS。

CDK4/6抑制剂在晚期HR+乳腺癌治疗领域大放异彩，在早期HR+/HER2-乳腺癌患者的术后辅助治疗研究中，不同的CDK4/6抑制剂展现了不同的结果。

PENELOPE-B研究是在新辅助化疗（NACT）后有高复发风险的激素受体阳性（HR+）、HER2阴性原发性乳腺癌患者中进行的哌柏西利联合内分泌治疗（ET)的Ⅲ期研究。该研究共纳入1250例患者，中位年龄49.7岁，96.8%的患者存在残留浸润性病灶，94.6%的患者ypN+，组织学分级为G3者占47.4%，Ki-67＞15%者占27.7%，临床病理分期-雌激素/分级（CPS-EG）评分≥3分者占54.7%。在新辅助化疗和局部治疗之后，患者按1:1随机分组接受哌柏西利联合内分泌治疗或安慰剂联合内分泌治疗。遗憾的是，PENELOPE-B试验没有达到主要终点，单用来曲唑和来曲唑联合哌柏西利组患者的iDFS无显著改善。

△PENELOPE-B研究的IDFS率

在2020年ESMO大会报道了辅助治疗领域的PALLAS和monarch E研究，均探索了CDK4/6抑制剂在早期HR+/HER2-乳腺癌患者辅助治疗中的疗效和安全性。

PALLAS研究入组人群为早期HR+/HER2-乳腺癌患者（n=5760)，包括确诊1年内且辅助内分泌治疗6月内的Ⅱ～Ⅲ期HR+/HER2-的乳腺癌患者，并完成手术±化疗。按照1:1进行随机分组，试验组为CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗（n=2883），对照组为单纯内分泌治疗（n=2877）。研究结果显示，中位随访23.7个月，试验组和对照组的3年iDFS、DRFS率没有差异。

monarchE是一项随机、开放标签的多中心Ⅲ期临床研究，共入组5637例淋巴结阳性的HR+、HER2-高危早期乳腺癌患者（定义为4个淋巴结阳性或1-3个淋巴结阳性并合并G3，T≥5cm或Ki-67≥20%）。受试者按1:1的比例被随机分配至阿贝西利（150 mg，每日两次）联合标准辅助内分泌治疗组，或单纯标准辅助内分泌治疗组。结果显示，与单独辅助内分泌治疗相比，哌柏西利联合内分泌治疗显著改善患者的IDFS，降低了25%的复发风险 （HR：0.747；p=0.0096)，绝对差异为3.5%（阿贝西利组为92.2%，对照组为88.7%）。在2020年SABCS会议上报道的更新分析时，阿贝西利组2年IDFS率为92.3%，而内分泌治疗组为89.3%，绝对获益提高3%。

△2020年SABCS大会monarchE主要终点IDFS

综合monarchE研究和PALLAS研究来看，相似的试验设计却得出不同的试验结果，“可能与入组人群、药物作用机制、用药方法等多方面因素相关”。期待未来更多的数据去证实不同CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的作用。

专家简历

徐兵河

主任医师，教授，博士生和博士后导师

享受国务院政府特殊津贴，获国家科技进步二等奖及10多项省部级科技奖

现任中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任

中国医学科学院、北京协和医学院学术委员会委员

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员

国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员

国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

乳腺癌专业委员会前任主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长

StGallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员

晚期乳腺癌（ABC）治疗国际共识指南专家团成员